Aktuality

Jana Hirmerová

1. interní klinika LF UK a FN Plzeň

Úvod

Antitrombotické léky v širším slova smyslu zahrnují léky tří skupin – fibrinolytika (způsobují lýzu trombu), antikoagulancia (zasahují na různých místech koagulační kaskády a znemožňují tvorbu fibrinu) a antiagregancia neboli protidestičkové léky (inhibují funkce trombocytů). Zjednodušeně lze říci, že doménou antikoagulační léčby je žilní tromboembolismus a doménou antiagregační léčby jsou příhody arteriální, resp. aterotrombotické. Fibrinolytika pak podáváme jen ve vybraných nejzávažnějších případech akutní arteriální i žilní trombózy.

Antitrombotický efekt sulodexidu

Již v polovině 19. století výstižně formuloval německý patolog Rudolf Virchow svou tezi o patogenezi trombotického děje, do níž se zapojují tři hlavní složky – poškození cévní stěny, porucha proudění krve a hyperkoagulabilita. Tento koncept je dodnes platný a lze s určitými modifikacemi uplatnit jak u žilní, tak u arteriální trombózy.

Sulodexid je glykosaminogan, skládá se z 80 % heparansulfátu a 20 % dermatansulfátu. Jeho účinky jsou pleiotropní a ovlivňuje všechny složky Virchowovy triády – endotel, hemostázu i reologické poměry krve.

• Velmi významná je schopnost sulodexidu reparovat endotel a upravovat endoteliální dysfunkci. Cévní endotel má na svém povrchu tenkou vrstvu glykosaminoglykanů a proteoglykanů, nazývanou glykokalyx. Glykokalyx vytváří antitrombotický a profibrinolytický povrch. Porušení či ztenčení glykokalyxu umožňuje adhezi destiček a aktivaci koagulace. Sulodexid má prokázanou schopnost reparovat glykokalyx. Dále v laboratorním experimentu byl sulodexid schopen zabránit apoptóze endotelu, což se vysvětluje jeho antioxidačními účinky, resp. zvýšením superoxid dismutázy a glutathion peroxidázy. Schopnost zlepšení endoteliální dysfunkce byla v experimentu demonstrována též in vivo.
• Účinek na koagulační děje je výsledkem zapojení obou frakcí sulodexidu. Heparinová frakce se váže na antitrombin, dermatan sulfát se váže na heparin kofaktor II, čímž obě frakce katalyzují jejich efekt. Po parenterálním podání ve vyšších koncentracích bylo u zdravých dobrovolníků zjištěno prodloužení koagulačních časů (protrombinový čas – PT, aktivovaný parciální tromboplastinový čas – aPTT, trombinový čas – TT). Po orálním podání však nebylo prodloužení koagulačních časů zaznamenáno.
• Sulodexid též aktivuje fibrinolýzu – po orálním podání byl laboratorními testy zjištěn pokles hladiny fibrinogenu a inhibitoru aktivátoru plasminogenu (PAI-1), zvýšení hladiny tkáňového aktivátoru plasminogenu (tPA) a aktivity fibrinolýzy.
• Popisuje se též příznivý hemoreologický efekt sulodexidu, nejspíše v souvislosti se snížením viskozity plazmy.^1,2

Využití sulodexidu v angiologii

Sulodexid je schválen v některých zemích Evropy, Jižní Ameriky a Asie. V angiologické praxi jej používáme v několika indikacích:

1. potrombotický syndrom (PTS)

• Příznivý efekt u pacientů s PTS byl prokázán jak na úrovni mikrocirkulace, tak ústupem symptomů a zlepšením kvality života.
• Sulodexid jako přídatná léčba rovněž v několika studiích zlepšil hojení bércových vředů žilního původu.^*
• V italském registru u pacientů s ukončenou antikoagulační léčbou po tromboembolické příhodě (TEN) vedlo přidání sulodexidu ke zmenšení výskytu potrombotického syndromu.^2,3

2. sekundární prevence TEN

V této indikaci byl sulodexid nejprve úspěšně použit v menším registru.⁴ Přesvědčivé důkazy o účinnosti v sekundární prevenci pak přinesla studie SURVET – multicentrická, dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie. Sulodexid v dávce 500 LSU (tj. 2 tobolky 2× denně) podávaný u pacientů po tromboembolické příhodě (mezi nimiž výrazně převládali pacienti po hluboké žilní trombóze – HŽT, pacienti po plicní embolii byli zastoupeni jen v 7,6 %) a po ukončení předchozí antikoagulační léčby (v délce 3–12 měsíců) signifikantně snížil výskyt recidivy TEN oproti placebu a to o 55 %.⁵

3. intermitentní klaudikace – v systematickém přehledu a metaanalýze (11 studií, v 9 studiích sulodexid užívaný po 90 dní porovnáván oproti placebu, ve 2 studiích oproti pentoxifylinu) bylo potvrzeno prodloužení klaudikačního intervalu (o 69 metrů).⁶

Potenciální riziko krvácivých komplikací

Sulodexid vykazuje afinitu k endotelu spíše než k plazmatickým proteinům. Předpokládá se, že po orálním podání se sulodexid akumuluje v endoteliálních buňkách, kde vykazuje endotelprotektivní efekt s lokální modulací hemostázy. Po orálním podání tedy sulodexid neovlivňuje systémové koagulační parametry.

Nežádoucí účinky ve studiích byly nepříliš časté a zahrnovaly mírné gastrointestinální obtíže či bolest hlavy. Ve studii SURVET nedošlo k závažnému krvácení, pouze ke klinicky relevantnímu nezávažnému krvácení – to se vyskytlo v sulodexidové i placebové skupině ve dvou případech. Podle metaanalýzy klinických studií srovnávajících sulodexid oproti placebu či žádné terapii u pacientů s cévními chorobami (7 596 pacientů) nebyl zjištěn zvýšený výskyt krvácivých komplikací. V jiné systémové analýze autoři porovnávali účinnost a bezpečnost různých léků v sekundární prevenci TEN (warfarin, přímá orální antikoagulancia, sulodexid a kyselinu acetylsalicylovou). Sulodexid byl oproti ostatním lékům spojen s redukcí rizika závažného krvácení i klinicky relevantního nezávažného krvácení.^7,8

Obecně se uvádí, že při užívání sulodexidu je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů užívajících antikoagulancia, protidestičkové léky a nesteroidní antiflogistika. V některých studiích se sulodexidem byli vyloučeni pacienti užívající jiný antitrombotický lék, v jiných byla veškerá konkomitantní medikace ponechána. Kombinaci s jinými léky potenciálně ovlivňujícími hemostázu se u polymorbidních pacientů, často s postižením různých částí cévního řečiště, nelze zcela vyhnout.

Kazuistiky

Níže je uvedeno několik příkladů z praxe, kdy byl sulodexid úspěšně kombinován s jinými antitrombotiky:

1) 88letý polymorbidní pacient (léčený pro ischemickou chorobu dolních končetin – ICHDK, diabetes mellitus 2. typu, arteriální hypertenzi, fibrilaci síní, chronickou obstrukční plicní nemoc, chronickou renální insuficienci, po pravostranné nefrektomii v roce 2012 pro světlobuněčný renální karcinom) je v péči naší cévní ambulance od roku 2017. Tehdy se dostavil pro klaudikace po 140 m v obou lýtkách, na CT angiografii byly popsány významné stenózy na povrchových femorálních tepnách oboustranně. Zvolili jsme jako první možnost konzervativní postup, k již zavedené léčbě (kromě antidiabetické, antihypertenzivní a bronchodilatační léčby měl pacient též warfarin, byl dobře kontrolovaný u praktického lékaře) jsme přidali cilostazol. Pro intoleranci jsme při kontrole museli cilostazol vynechat, od roku 2017 pacient užívá sulodexid v dávce 250 LSU 2× denně, v kombinaci s warfarinem. Došlo k prodloužení klaudikačního intervalu na 250 m a pacient je dlouhodobě bez jakýchkoli krvácivých projevů.

2) 78letá pacientka, po opakovaných trombózách hlubokých i povrchových žil dolních končetin, s vrozeným trombofilním stavem (mutace v genu pro protrombin G20210A v heterozygotním stavu), dále byla léčena pro arteriální hypertenzi, dyslipidemii, osteoporózu a měla řadu gastrointestinálních komorbidit – chronickou gastritidu, hiátovou hernii, gastroezofageální reflux, biliární dyskinezi, anamnézu vředové choroby gastroduodenální. V péči cévní ambulance byla od roku 2016, tehdy utrpěla svou druhou tromboembolickou příhodu ve formě ileofemorální trombózy a trombózy velké safény vlevo (bez jasného vyvolávajícího faktoru) a byla jí zavedena antikoagulační léčba apixabanem. Tuto medikaci velmi dobře tolerovala a bylo zamýšleno v léčbě pokračovat, avšak po 12 měsících VZP odmítla pokračovat v úhradě. Po domluvě s gastroenterologem i s pacientkou jsme se obávali léčby warfarinem a považovali jsme za šetrnější léčbu nízkomolekulárním heparinem (LMWH), zavedli jsme tedy nadroparin podávaný 1× denně. Takto nastavená léčba dlouhodobě vyhovovala, pacientka měla však pokročilý potrombotický syndrom a od července 2021 byla léčena dermatologem pro bércový vřed. Při kontrole v cévní ambulanci v listopadu 2021 jí byl k podpoře hojení bércového vředu přidán k léčbě i sulodexid v dávce 250 LSU 2× denně, v kombinaci s nadroparinem jej užívala šest měsíců, až do zhojení vředu, zcela bez krvácivých komplikací.

3) 76letý pacient s léčenou arteriální hypertenzí a dyslipidemií, s anamnézou infarktu myokardu před mnoha lety (ve věku 45 let) a ICHDK (resp. v minulosti sonograficky zjištěné významné stenózy povrchových femorálních tepen oboustranně, klinicky však dlouho stabilní, bez klaudikací či klidových bolestí), byl poprvé vyšetřen v naší cévní ambulanci v roce 2017 pro trombózu bércových žil (s postižením hlubokých, svalových i povrchových žil), vzniklou bez jasného vyvolávajícího faktoru. Pacient byl tehdy na dlouhodobé léčbě kyselinou acetylsalicylovou (ASA), ta byla aktuálně vynechána, iniciálně si aplikoval dávku LMWH dle tělesné hmotnosti a po několika dnech začal užívat rivaroxaban. Léčbu dobře toleroval, sonograficky byla zaznamenána podstatná rekanalizace až po šesti měsících, tehdy jsme vynechali rivaroxaban, obnovili ASA a zároveň jsme jako sekundární profylaxi TEN zavedli sulodexid v dávce 250 LSU 2× denně. Sulodexid v kombinaci s ASA pacient výborně toleroval, v roce 2021 však nově udával krátké klaudikace v pravém lýtku. Cilostazol a poté i naftidrofuryl musely být pro nežádoucí účinky vynechány. Byla doplněna CT angiografie s nálezem stenózy pánevního řečiště a preokluzivní stenózy povrchové femorální tepny vpravo, následně pacient podstoupil ve dvou dobách cévní intervenční výkon (angioplastiku a stenting) na zevní pánevní tepně a povrchové femorální tepně vpravo. Již po prvním intervenčním výkonu mu byl do stávající medikace přidán clopidogrel, ten byl vynechán za tři měsíce. Intervence byly s výborným klinickým efektem a trojkombinaci sulodexid, ASA a clopidogrel pacient toleroval bez jakýchkoli krvácivých komplikací.

4) 53letá pacientka je v péči cévní ambulance od roku 2015. Tehdy byla trvale warfarinizována pro recidivující HŽT (v roce 1997 na levé dolní končetině, v souvislosti s hormonální antikoncepcí, recidiva v roce 1999, neprovokovaná). Již při první návštěvě byl patrný pokročilý potrombotický syndrom (lipodermatoskleróza na levém bérci; sonograficky reziduální potrombotické změny na zevní pánevní žíle), navíc v tomto terénu došlo k vývoji trombózy povrchových žil, respektive v povodí velké safény na levém bérci. Byla zřejmá rezistence na warfarin, i při dávce 12,5 mg denně bylo INR v subterapeutických hodnotách a navíc při něm pacientka udávala menoragii. Po několik týdnů jsme podávali LMWH v plné antikoagulační dávce a poté jsme zahájili dlouhodobou léčbu rivaroxabanem v dávce 20 mg denně. Menoragie byla stále přítomna, i když v menším rozsahu než při předchozí léčbě warfarinem. V roce 2017 pacientka podstoupila hysterektomii pro uterus myomatosus, poté jsme obnovili antikoagulační léčbu rivaroxabanem, již bez komplikací. K léčbě jsme navíc přidali sulodexid v dávce 250 LSU 2× denně a to s úmyslem pokud možno zastavit další progresi potrombotického syndromu (vzhledem k účinku sulodexidu na mikrocirkulaci a endotelprotektivnímu účinku). Kombinace sulodexidu s rivaroxabanem je pacientkou dlouhodobě výborně tolerována, bez krvácivých projevů.

Závěr

Sulodexid se uplatňuje v denní angiologické praxi. Má výborný bezpečnostní profil. Jeho kombinace s antitrombotickými léky může být prospěšná, pokud je indikována racionálně, je pečlivě zváženo i krvácivé riziko a pokud pacienta pravidelně sledujeme.

Literatura

1. Frati Munari, A. C., Lecuona, N., Majluf Cruz, A. Antithrombotic effects of sulodexide: a review article. IJSR 10, 4: 50–53, 2021.

2. Carroll, B. J., Piazza, G., Goldhaber, S. Z. Sulodexide in venous disease. J Thromb Haemost. 17, 1: 31–38, 2019.

3. Luzzi, R., Belcaro, G., Dugall, M. et al. The efficacy of sulodexide in the prevention of postthrombotic syndrome. Clin Appl Thromb Hemost. 20, 6: 594–599, 2014.

4. Errichi, B. M., Cesarone, M. R., Belcaro. G. et al. Prevention ofrecurrent deep venous thrombosis with sulodexide: the SanValregistry. Angiology 55, 3: 243–249, 2004.

5. Andreozzi, G. M., Bignamini, A. A., Davì, G. et al.; SURVET study investigators. Sulodexide for the prevention of recurrent venous thromboembolism: The sulodexide in secondary prevention of recurrent deep vein thrombosis (SURVET) study: A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Circulation 132, 20: 1891–1897, 2015.

6. Gaddi, A. V., Capello, F., Gheorghe-Fronea, O. F. et al. Sulodexide improves pain-free walking distance in patients with lower extremity peripheral arterial disease: A systematic review and meta-analysis. JRSM Cardiovasc Dis. 14, 9: 2048004020907002, eCollection 2020.

7. Bikdeli, B., Chatterjee, S., Kirtane, A. J. et al. Sulodexide versus control and the risk of thrombotic and hemorrhagic events: Meta-analysis of randomized trials. Semin Thromb Hemost 46, 8: 908–918, 2020.

8. Pompilio, G., Integlia, D., Raffetto, J., Palareti, G. Comparative efficacy and safety of sulodexide and other extended anticoagulation treatments for prevention of recurrent venous thromboembolism: A Bayesian network meta-analysis. TH Open 4, 2: e80–e93, 2020.

doc. MUDr. Jana Hirmerová, Ph.D.

2. interní klinika FN Plzeň

Edvarda Beneše 13

305 99 Plzeň

^{*V ČR je sulodexid indikován u posttrombotického syndromu.}