Všeobecně známý princip působení gliflozinů je založen na blokádě kotransportéru SGLT2, čímž je zabráněno zpětnému vychytávání glukózy v ledvinách, dochází k její ztrátě močí a snižování glykemie. Krom natriuretické diurézy však mají glifloziny mnohovrstevné fyziologické působení zahrnující mj. snížení glomeruálárního tlaku a snížení proteinurie, zvýšení produkce erytropoetinu, snížení hladiny kyseliny močové, zlepšení energetického metabolismu myokardu, ovlivnění aterogeneze, stabilizaci aterosklerotických plátů, hemokoncentraci a zlepšení oxygenace tkání a rozsáhlou řadu dalších fyziologických procesů, z nichž mnohé jsou teprve zkoumány.
Krom základního účinku na ovlivnění glykemie byla v klinických studiích i fyziologických výzkumech dokumentována řada dalších pozitivních účinků gliflozinů – vliv na pokles tělesné hmotnosti, snížení systolického krevního tlaku, zpomalení progrese chronického onemocnění ledvin i pozitivní kardiovaskulární účinky, především ovlivnění rizika srdečního selhání, a to u diabetiků i nediabetiků.
V případě empagliflozinu už studie EMPA-REG OUTCOME1 prokázala významný kardiovaskulární a renovaskulární benefit empagliflozinu (38% snížení KV mortality, 32% snížení celkové mortality, 35% snížení hospitalizace pro srdeční selhání). Tato studie byla designována pro sledování kardiovaskulární a renovaskulární bezpečnosti empagliflozinu u diabetiků 2. typu s kardiovaskulárním onemocněním a její převratné výsledky byly nakonec jedním ze zdrojů informací, které vedly ke změně mezinárodních i národních guidelines pro léčbu diabetu 2. typu. Dnes je doporučeno u diabetiků 2. typu s kardiovaskulárním nebo renovaskulárním rizikem preferovat antidiabetika s prokázaným renovaskulárním a kardiovaskulárním účinkem, tedy především právě glifloziny a GLP-1 receptorové agonisty.
Kardiovaskulární a renovaskulární působení empagliflozinu vedlo k designování dalších samostatných studií zaměřených na zkoumání tohoto působení, a to už nejen u diabetiků 2. typu, ale i u nediabetiků. Jejich výsledky pak jsou zdrojem pro rozšiřování indikací empagliflozinu nad rámec terapie diabetu 2. typu. Mezi velkými klinickými studiemi je třeba zmínit především sledování renovaskulárních účinků (dosud probíhající EMPA-KIDNEY) a studie vlivu empagliflozinu na srdeční selhání u pacientů se zachovalou (EMPEROR-Preserved) nebo sníženou (EMPEROR-Reduced) ejekční frakcí. Ve dvou dílech se pokusíme představit výsledky obou posledních zmiňovaných klinických studií.
EMPEROR-Reduced byla mezinárodní a multicentrická (520 center ve 20 zemích), randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III. Do studie bylo zařazeno 3 730 pacientů se srdečním selháním třídy II–IV NYHA se sníženou ejekční frakcí levé komory (≤ 40 %). Primárním cílem studie byl kompozitní cíl složený z úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání.4
Do studie mohli být zařazeni dospělí pacienti s chronickým srdečním selháním (diabetici, kterých byla přibližně polovina, i nediabetici) se sníženou ejekční frakcí levé komory (HFrEF) ≤ 40 %. Vzhledem k tomu, že snahou bylo zařadit pacienty s vysokým rizikem, byl počet pacientů s EF nad 30 % omezen současným požadavkem na hospitalizaci pro srdeční selhání v posledních 12 měsících nebo na vysokou hladinu NTproBNP. Vyřazeni byli pacienti s akutním dekompenzovaným srdečním selháním, nemocní s eGFR pod 20 ml/min/1,73 m2 a dále pak osoby, které v období 90 dnů před zařazením do studie prodělaly infarkt myokardu, CMP, TIA, byl jim proveden aortokoronární bypass nebo jiná velká KV operace. Vstupní charakteristika pacientů je uvedena v tabulce 1. Tato kritéria splnilo 3 730 pacientů zařazených do studie.4
Tab. 1: Vstupní charakteristika pacientů ve studii EMPEROR-Reduced
Po screenigovém období v délce 4–28 dní byli pacienti randomizováni v poměru 1 : 1 k přidání empagliflozinu v dávce 10 mg denně ke standardní léčbě srdečního selhání. Léčba srdečního selhání byla reprezentována terapií podle platných guidelines a musela být stabilní nejméně týden před vstupní návštěvou a během vstupního období. Farmakoterapie srdečního selhání užitá u pacientů ve studii EMPEROR-Reduced je uvedena v tabulce 2, byla reprezentována beta-blokátory, antagonisty mineralokortikoidních receptorů, ACE inhibitory, sartany a ARNI. Medián následného sledování činil 16 měsíců.4
Tab. 2: Základní farmakoterapie srdečního selhání ve studii EMPEROR-Reduced
Primárním sledovaným cílem studie byl kompozit úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání. Ten byl dosažen u 361 pacientů (19,4 %) ve skupině s empagliflozinem a 462 pacientů (24,7 %) na placebu (HR 0,75, 95% CI 0,65–0,86, p < 0,001). Samostatně hodnoceno bylo HR u úmrtí z kardiovaskulárních příčin pro empagliflozin 0,92 (95% CI 0,75–1,12) a pro první hospitalizaci pro srdeční selhání pak 0,69 (95% CI 0,59–0,81). NNT pro zabránění jedné příhodě činilo 19.4
Účinek empagliflozinu byl konzistentní napříč předem definovanými podskupinami pacientů, včetně pacientů s diabetem či bez něj.4
Obr. 1: Dosažení primárního kompozitního cíle (KV úmrtí a hospitalizace pro SS) ve studii EMPEROR-Reduced4
Obr. 2: Hospitalizace (první i opakovaná) pro srdeční selhání ve studii EMPEROR-Reduced4
Celkový počet hospitalizací pro srdeční selhání (předem definovaný sekundární cíl), a to všech hospitalizací, tedy jak prvních tak opakovaných, byl nižší ve skupině léčené empagliflozinem, došlo ke snížení relativního rizika o 30 % (HR 0,7, 95% CI 0,58–0,85, p < 0,001). Míra poklesu eGFR byla během trvání dvojitě zaslepené léčby nižší v empagliflozinové skupině (-0,55 vs. -2,28 ml/min/1,73 m2, tedy rozdíl 1,73 ml/min/1,73 m2).4
Obr. 3: Adjustovaná průměrná změna eGFR ve studii EMPEROR-Reduced4
Empagliflozin přidaný ke standardní terapii srdečního selhání u pacientů se srdečním selháním třídy II–IV NYHA vedl ke snížení relativního rizika kombinovaného cíle zahrnujícího úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání o 25 %, resp. redukci absolutního rizika o 5,2 %. Samostatně hodnocená hospitalizace (první i opakovaná) pro srdeční selhání byla podáváním empagliflozinu redukována relativně o 30 %.4 Tyto vynikající výsledky byly dosaženy konzistentně napříč predefinovanými skupinami, bez ohledu na přítomnost/nepřítomnost diabetu a za plné standardní léčby srdečního selhání podle stávajících guidelines. Také výsledky studie EMPEROR-Reduced byly důvodem, proč byla indikace empagliflozinu (Jardiance)9 rozšířena také o léčbu symptomatického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí u dospělých pacientů.
1. Zinman, B., Wanner, C., Lachin, J. M. et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 373, 22: 2117–2128, 2015.
2. Monteiro, P., Bergenstal, R. M., Toural, E. et al. Efficacy and safety of empagliflozin in older patients in the EMPA-REG OUTCOME trial. Age Ageing 48, 6: 859–866, 2019.
3. EMPA-REG OUTCOME. Analýza výsledků studie v závislosti na věku pacientů. Kazuistiky v diabetologii 19, 3: 43–44, 2021.
4. Packer, M., Anker, S. D., Butler, J. et al.; EMPEROR-Reduced Trial Investigators. Cardiovascular and renal outcomes with empagliflozin in heart failure. N Engl J Med 383, 15: 1413–1424, 2020.
5. Zannad, F., Ferreira, J. P., Pocock, S. J. et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. Lancet 396, 10254: 819–829, 2020.
6. Williams, D. M., Evans, M. Are SGLT-2 inhibitors the future of heart failure treatment? The EMPEROR-Preserved and EMPEROR-Reduced Trials. Diabetes Ther 11, 9: 1925–1934, 2020.
7. Krčma, M. Empagliflozin v reálné praxi. Poslední novinky. Plzeň, Technologie v diabetologii 7.–9. 10. 2021. Přednáška.
8. Flekač, M. Jak může empagliflozin zlepšit dále prognózu diabetika 2. typu se srdečním selháním. Mýty, omyly a pravdy v diabetologii, Staré Splavy, 10.–11. září 2021. Přednáška.
9. Jardiance 10 mg potahované tablety. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 2. 4. 2022]
10. Empagliflozin outcome trial in patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction (EMPEROR-Reduced). NCT03057977. ClinicalTrials.gov (online: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057977?term=EMPEROR-Reduced&draw=2&rank=1) [cit. 2. 4. 2022]
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
