Sympozium společnosti Boehringer Ingelheim na letošní výroční konferenci České angiologické společnosti bylo věnováno především terapii žilní trombózy u dětí. Obě přednášející na sympoziu doc. MUDr. Debora Karetová, CSc. a MUDr. Ester Zápotocká na úvod své prezentace představily kazuistiky dětských pacientů s VTE ze své praxe. Systematická část přednášek pak byla věnována obecně problematice žilní tromboembolie u dětí a možnostem užití dabigatranu v léčbě VTE a prevenci recidivujících VTE u dětí.
U dětí není žilní tromboembolie častá. V drtivé většině je omezena na dětské pacienty v závažném zdravotním stavu, nejčastěji onkologicky nemocné na chemoterapeutické léčbě, po velkém chirurgickém zákroku, se závažnými infekcemi, nefrotickým syndromem či systémovým autoimunitním onemocněním.15 Většina případů VTE je tak zaznamenána u hospitalizovaných pacientů a 95 % příhod je provokovaných.1,11,17,24
V rozvinutých zemích je roční incidence TEN u dětí 0,07–0,49 na 10 000 osob, tedy asi 20–100× nižší než u dospělých. Růst incidence u dětí v posledních letech je dán především pokroky v medicíně, které umožňují delší přežití i léčbu pacientů dříve neléčitelných.15,21
Tromboembolismus v dětském věku je velmi závažnou komplikací, registry ukazují přímou mortalitu u 3 % dětských pacientů. Nicméně vzhledem k okolnostem dalších přibližně 16 % těchto pacientů umírá na primární nemoc (v souvislosti s níž nebo s jejichž léčbou byla provokována tromboembolická příhoda). Riziko rekurence je udáváno v rozmezí 10–15 % a riziko vzniku posttrombotického syndromu je také vysoké.18
V terapii TEN u dětí máme k dispozici antikoagulaci, trombolýzu a chirurgické postupy. Většina dětí s TEN je léčena antikoagulační terapií. K ní lze využít nízkomolekulární hepariny (LMWH), nefrakcionovaný heparin, warfarin, fondaparinux a nově také některá přímá antikoagulancia, mj. dabigatran.10,18,25 Léčba akutní TEN u novorozenců by měla probíhat šest týdnů až tři měsíce, u ostatních dětí 3–6 měsíců.27
U trombózy na dolních končetinách je incidence posttrombotického syndromu u dětí 46,3 % u trombóz spojených s centrálním žilním katetrem a 62,5 % u DVT neasociované s centrálním žilním katetrem (CŽK). Nejčastějšími projevy posttrombotického syndromu na dolních končetinách u dětí jsou zvětšení obvodu končetiny, kolaterální cévy, bolest a otoky.4 DVT horních končetin představuje přibližně 30–50 % všech hlubokých žilních trombóz u dětí. Incidence posttrombotického syndromu na horních končetinách pak je udávána ve výši 49 % u DVT asociované s CŽK a dokonce až 87 % u DVT neasociované s CŽK.3
Přímá orální antikoagulancia (DOAC) jsou v léčbě VTE a prevenci jejích recidiv novou terapeutickou možností. Mezinárodní guidelines ještě čeká v tomto ohledu aktualizace.16–18
Oproti stávající léčbě, reprezentované heparinem, nízkomolekulárním heparinem a warfarinem, nabízejí léčbu, kterou není třeba aplikovat injekčně, nevyžaduje pravidelnou monitoraci ani nepřinášejí významná dietní omezení, což vše jsou atributy stávající léčby, které významně omezují adherenci dětských pacientů k léčbě. Podle některých výzkumů jen asi 10–20 % dětských pacientů je schopno udržet INR v terapeutickém rozmezí při monitoraci jednou za 4 týdny.26
MUDr. Zápotocká ve své přednášce zdůraznila, že extrapolace principů léčby přímými orálními antikoagulancii dětí ze zkušeností s dospělými pacienty není vždy možná. Důvodem jsou vysoké rozdíly mezi incidencí a patofyziologií u obou skupin pacientů, odlišná fyziologie koagulačního systému (zejména u nejmladších dětí) i různý klinický průběh onemocnění.26 I to bylo motivem pro přípravu studie DIVERSITY. I díky výsledkům této studie je dabigatran indikován také k léčbě VTE a prevenci recidivujících VTE u dětských pacientů (od narození do 18 let věku).20
Studie DIVERSITY byla designována jako non-inferioritní studie s cílem srovnat bezpečnost a účinnost podání dabigatranu u dětských pacientů s potvrzenou VTE vůči standardní terapii. Tu představovalo podávání nízkomolekulárních heparinů, nefrakcionovaného heparinu, nebo fondaparinuxu.7,8,9
Jednalo se o mezinárodní a multicentrickou (65 center ve 26 zemích), randomizovanou, kontrolovanou klinickou studii. Děti (ve věku do 18 let) s akutní žilní trombózou, kteří vyžadovali alespoň tříměsíční léčbu antikoagulancii, byli po úvodní parenterální léčbě (5–21 dní) randomizováni v poměru 1 : 2 k léčbě standardní terapií nebo dabigatranem.7,8,9
Dabigatran byl podáván v dávkovacím režimu vztaženém k věku a hmotnosti pacienta. Pro děti od 8 let věku jsou v aktuálním souhrnu údajů o přípravku i v edukačních materiálech výrobce k dispozici dávkovací schémata pro užití tobolek přípravku. Ukázku tohoto schématu naleznete na obr. 1. Pro mladší děti jsou k dispozici jiné lékové formy dabigatranu.
Obr. 1: Dávkovací schéma přípravku Pradaxa pro děti od 8 let věku20,28
Primárním cílem byl stanoven podíl dětí, které dosáhnou kompletní regrese trombu, bez rekurence VTE a bez úmrtí v souvislosti s žilním tromboembolismem. Bezpečnostní cíle zahrnovaly především riziko krvácení a farmakokinetické a farmakodynamické vztahy.7,8,9
Ve studii bylo zařazeno 267 dětí (90 na standardní terapii, 177 na dabigatranu). 35 dětí bylo ve věku do 2 let (z toho 14 mladších než šest měsíců), 64 ve věku 2–12 let a 168 ve věku 12–18 let. Medián délky standardní terapie byl 85 dnů, v případě dabigatranu 84,5 dne. Primárního složeného cíle dosáhl obdobný podíl pacientů v obou skupinách. Jednalo se o 38 pacientů z 90 (42 %) na standardní terapii a 81 pacientů ze 177 (46 %) na dabigatranu. Byla tak potvrzena non-inferiorita efektivity léčby (p < 0,0001).7,8,9
Krvácení při léčbě bylo potvrzeno u 24 % dětských pacientů na standardní terapii a u 22 % pacientů na dabigatranu (HR 1,15, 95% CI 0,68–1,94, p = 0,61), incidence závažného krvácení byla srovnatelná v obou skupinách (2,2 % vs. 2,3 %). Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 20 % pacientů na standardní léčbě a 12,5 % na dabigatranu. Nejčastěji se jednalo o vaskulární poruchy a intestinální potíže. K jedinému úmrtí ve studii došlo u pacienta na standardní terapii a výzkumníci jej nepovažovali za související se studijní léčbou.
Ve studii DIVERSITY bylo dosaženo non-inferiority dabagiatranu a standardní terapie. Dabigatran prokázal nižší míru rizika recidivy TEN, výraznější regresi trombu a srovnatelné riziko krvácení oproti standardní léčbě. Současně ale DOAC nemají nevýhody stávající standardní terapie. Významnou výhodou dabigatranu je možnost perorálního podání i skutečnost, že není třeba pravidelná monitorace a stravovací omezení. Autoři studie konstatovali, že dabigatran je vhodnou alternativou ke standardní terapii jak z hlediska účinnosti, tak bezpečnosti léčby VTE u dětí.7–9
Tab. 1: Výsledky studie DIVERSITY7–9
23,2 % dětí sledovaných ve studii DIVERSITY mělo trombofilii. I u této podskupiny pacientů bylo dosaženo non-inferiority výsledků dabigatran vs. standardní antikoagulační terapie. Primárního cíle (regrese trombu, bez rekurence, bez úmrtí) dosáhlo více pacientů s trombofilií (35,9 %) na dabigatranu než na standardní terapii (21,7 %). V této skupině pacientů (s trombofilií) byla současně prokázána vyšší míra rekurence VTE než v celkové sledované populaci.
Na studii DIVERSITY navázala otevřená studie sekundární prevence (NCT02197416), která zahrnula děti s potvrzenou diagnózou VTE a přetrvávajícím rizikovým faktorem VTE. Status trombofilie byl potvrzen podle lokálních definic v denominaci příslušného centra.5,6
Ve studii tak bylo sledováno 203 dětí ve věku od 3 měsíců do 18 let léčených standardní terapií alespoň tři měsíce nebo které absolvovaly léčbu v rámci studie DIVERSITY a měly přetrvávající rizikový faktor VTE. Děti dostávaly dabigatran po dobu až 12 měsíců (nebo méně, pokud byl odstraněn vyvolávající rizikový faktor). Medián sledování činil 36,3 týdne.5,6
Primární sledovaný cíl studie hodnotil rekurenci VTE, velké krvácení a mortalitu po 6 a 12 měsících studie. Celkem u 2 z 203 dětí (1 %) došlo k recidivě VTE a u 3 z 203 dětí (1,5 %) došlo k závažným krvácivým příhodám, přičemž 2 děti (1 %) udávaly klinicky relevantní nezávažné krvácivé příhody.5,6
Obr. 2: Výsledky studie DIVERSITY – rekurence7
Obr. 3: Výsledky studie DIVERSITY – krvácení7
Výsledky studie DIVERSITY i navazujících studií a analýz ukázaly příznivý bezpečnostní profil dabigatranu i u dětí v sekundární prevenci. V případě dětských pacientů s trombofilií byla prokázána účinnější regrese trombu při užití dabigatranu než u pacientů léčených standardní terapií.
1. Andrew, M., David, M., Adams, M. et al. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood 83, 5: 1251–1257, 1994.
2. Avila, L., Amiri, N., De, R. et al. Characteristics of upper- and lower-extremity deep vein thrombosis and predictors of postthrombotic syndrome in children. Blood Adv 5, 19: 3737–3747, 2021.
3. Avila, M. L., Duan, L., Cipolla, A. et al. Postthrombotic syndrome following upper extremity deep vein thrombosis in children. Blood 124, 7: 1166–1173, 2014.
4. Avila, M. L., Pullenayegum, E., Williams, S. et al. Postthrombotic syndrome and other outcomes of lower extremity deep vein thrombosis in children. Blood 128, 14: 1862–1869, 2016.
5. Brandão, L. R., Albisetti, M., Halton, J. et al.; DIVERSITY Study Investigators. Safety of dabigatran etexilate for the secondary prevention of venous thromboembolism in children. Blood 135, 7: 491–504, 2020.
6. Brandão, L., Tartakovsky, I., Albisetti, M. et al. Efficacy and safety of dabigatran in the treatment and secondary prophylaxis of children with venous thromboembolism and thrombophilia. Blood 136, S1: 35–36, 2020.
7. Healton, J., Brandão, L. R., Luciani, M. et al.; DIVERSITY Trial Investigators. Dabigatran etexilate for the treatment of acute venous thromboembolism in children (DIVERSITY): a randomised, controlled, open-label, phase 2b/3, non-inferiority trial. Lancet Haematol 8, 1: e22–e33, 2021.
8. Healton, J., Brandão, L. R., Luciani, M. et al. Dabigatran etexilate in children with venous thromboembolism: results of the open-label, pahse IIb/III, randomised Diversity clinical trial. Blood 136, Supl. 1: 24–25, 2020.
9. Healton, J., Brandão, L., Luciani, M. et al.; behalf of the Study Investigators. Efficacy and safety of dabigatran etexilate for treatment of venous thromboembolism in paediatric patients aged from birth do 2 years – results of the DIVERSITY trial. OC 12.1. ISTH Virtual Congess, 12.–14. 7. 2020. (online: https://www.professionalabstracts.com/isth2020/iplanner/#/presentation/4941) [cit. 27. 11. 2021]
10. Hirmerová, J., Karetová, D., Malý, M. et al. Akutní žilní trombóza. Současný stav prevence, diagnostiky a léčby. Aktualizace 2020. Doporučený postup České angiologické společnosti ČLS JEP. (online: https://www.angiology.cz/Angiology/media/system/guidelines/DP_CAS_akutni_zilni_tromboza_2020.pdf) [cit. 25. 11. 2021]
11. Chan, A. K. C., Monagle, P. Updates in thrombosis in pediatrics: where are we after 20 years? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012: 439–443, 2012.
12. Chan, A., Lensing, A. W. A., Kubitza, D. et al. Clinical presentation and therapeutic management of venous thrombosis in young children: a retrospective analysis. Thromb J 16: 29, 2018.
13. Karetová, D. Kazuistika. Mladá nemocná s recidivující žilní trombózou. Přednáška. 47. angiologické dny s mezinárodní účastí. Praha, 24.–26. 2. 2022.
14. Luciani, M., Albisetti, M., Biss, B. et al. Phase 3, single-arm, multicenter study of dabigatran etexilate for secondary prevention of venous thromboembolism in children: Rationale and design. Res Pract Thromb Haemost 2, 3: 580–590, 2018.
15. Mahajerin, A. Croteau, S. E. Epidemiology and risk assessment of pediatric venous thromboembolism. Front Pediatr 10, 5: 68, 2017.
16. Monagle, P., Cuello, C. A., Augustine, C. et al. American Society of Hematology 2018 Guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of pediatric venous thromboembolism. Blood Adv 2: 3292–3316, 2018.
17. Monagle, P., Chan, A. K. C., Goldenberg, N. A. et al. Antithrombotic therapy in neonates and children: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Chest 141, Suppl. 2: e737S–e801S, 2012.
18. Monagle, P., Newall, F. Management of thrombosis in children and neonates: practical use of anticoagulants in children. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2018, 1: 399–404, 2018.
19. Pedroni, M. A. DIVERSITY trial and dabigatran etexilate. ISTH 2019 Congress Daily News. ISTH 2019 Congress. (online: https://2019.isthcongressdaily.org/diversity-trial-and-dabigatran-etexilate/) [cit. 27. 11. 2021]
20. Pradaxa 75 mg tvrdé tobolky. Pradaxa 110 mg tvrdé tobolky. Pradaxa 150 mg tvrdé tobolky. Souhrn údajů o přípravku. (online: www.ema.europa.eu) [cit. 6. 5. 2022]
21. Raffini, L., Huang, Y.-S., Witmer, C., Feudtner, C. Dramatic increase in venous thromboembolism in children's hospitals in the United States from 2001 to 2007. Pediatrics 124, 4: 1001–1008, 2009.
22. Raffini, L., Trimarchi, T., Beliveau, J., Davis, D. Thromboprophylaxis in a pediatric hospital: a patient-safety and quality-improvement initiative. Pediatrics 127, 5: e1326–e1332, 2011.
23. Safety of dabigatran etexilate in blood clot prevention in children. NCT02197416. ClinicalTrials.gov (online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02197416)
24. Sandoval, J., Sheehan, M. P., Stonerock, C. E. et al. Incidence, risk factors, and treatment patterns for deep venous thrombosis in hospitalized children: an increasing population at risk. A. J Vasc Surg 47, 4: 837–843, 2008.
25. Švihovec, J., Bultas, J., Anzenbacher, P. et al. (eds.) Farmakologie. Praha: Grada, 2018.
26. Zápotocká, E. Dabigatran v léčbě žilní tromboembolie – i u dětských pacientů. Přednáška. 47. angiologické dny s mezinárodní účastí. Praha, 24.–26. 2. 2022.
27. Žilní trombóza u dětí a nové možnosti léčby. Kazuistiky v angiologii 8, 3–4: 41–44, 2021.
28. Doporučení pro předepisující lékaře pro pediatrické použití. Edukační materiály. (online: www.boehringer-ingelheim.cz) [cit. 6. 5. 2022]
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
