Multidisciplinární léčba chronického žilní onemocnění

Na kongresu Evropského žilního fóra v červnu 2024 v Aténách proběhlo sympozium, které poukázalo na potřebu multidisciplinárního přístupu k léčbě pacientů s chronickým žilním onemocněním (CVD). Dr. De Luca (Itálie) prezentoval epidemiologická data, která dokazují souvislost CVD s kardiovaskulárními (KV) chorobami, jako je ischemická choroba srdeční (ICHS), srdeční selhání, fibrilace síní (AF) a ischemická choroba dolních končetin (ICHDK). U pacientů s CVD byla doložena i zvýšená celková a KV mortalita. Tato fakta podtrhují pozici CVD jako významné součásti kardiometabolického kontinua. Dr. Vega (Španělsko) se věnovala komorbiditám CVD. Popsala patofyziologické mechanismy CVD, obezity, hypertenze a diabetu, které se v mnohém překrývají. Významnou roli v rozvoji všech těchto chorob hraje zánět. Vzhledem k vysokému výskytu průvodních chorob u CVD vyžadují tito pacienti multidisciplinární péči a léčbu cílenou na patofyziologické mechanismy CVD i dalších onemocnění. Dr. Ochoa (Mexiko) prezentoval tři kazuistiky pacientů s CVD – se symptomatickým počátečním stadiem, s otokem dolních končetin a diabetem a s bércovým vředem a hypertenzí. U všech těchto typů pacientů s CVD byl prokázán přínos mikronizované purifikované flavonoidní frakce (MPFF^®, Detralex^®) v klinických studiích včetně nedávné studie VeinStep, provedené v reálné praxi v devíti zemích světa s 6 236 pacienty s CVD. Prof. Kakkos (Řecko) uzavřel sympozium výsledky nové a dosud největší metaanalýzy, která kdy byla provedena s venofarmaky v léčbě CVD. Zahrnovala 43 000 pacientů léčených MPFF^® a potvrdila, že tato léčba vede k významnému zmírnění příznaků u pacientů ve všech stadiích a její efekt přetrvává až 12 měsíců, a to nezávisle na designu studie.

Epidemiologie současného výskytu CVD a kardiovaskulárních onemocnění

Souvislost mezi srdečním selháním a aterosklerotickými chorobami na straně jedné a CVD na straně druhé naznačují epidemiologická data.

Již Framinghamská studie ukázala vyšší incidenci KV onemocnění u mužů i žen s CVD. Hodnotila dvouletou věkově adjustovanou incidenci KV onemocnění v populaci 5 209 jedinců ve věku 30–62 let. U mužů s CVD byl pozorován vyšší výskyt ICHS, městnavého srdečního selhání a intermitentních klaudikací než u mužů bez CVD, totéž bylo zjištěno u žen, které měly v případě CVD navíc častěji i cévní mozkové příhody (CMP).¹

Nedávná čínská studie s délkou sledování 12 let prokázala, že jedinci s CVD mají zvýšenou celkovou mortalitu i zvýšený výskyt velkých KV příhod (MACE) zahrnujících infarkt myokardu (IM), CMP a KV mortalitu. Navíc ukázala, že mortalita i výskyt MACE stoupají se závažností CVD (obr. 1).²

K podobným výsledkům došla i australská studie zahrnující 774 pacientů s CVD ze dvou nemocnic v North Queensland sledovaných až po dobu 5 let. Riziko MACE bylo u pacientů s těžkou CVD více než dvojnásobné než u pacientů s mírnou CVD (adjustovaný poměr rizik HR 2,37; 95% CI 1,12–5,04, p = 0,024).³

U populace 9 923 osob z Gutenberg Health Study bez KV onemocnění bylo porovnáváno 10leté KV riziko v závislosti na přítomnosti CVD. Po úpravě na tradiční KV rizikové faktory ukázaly výsledky o 46 % větší riziko KV příhod v následujících 10 letech u pacientů s CVD v porovnání s jedinci bez CVD, přičemž v případě symptomatické CVD bylo toto riziko více než dvojnásobné. Analyzován byl i vliv výskytu jednotlivých projevů CVD. 10leté KV riziko u jedinců bez CVD bylo 13,2 %, stejné bylo u pacientů s teleangiektáziemi a metličkovými žilkami, ale u pacientů s varixy již činilo 14 % (p = 0,03), s edémem 18,8 % (p = 0,006) a s kožními změnami v důsledku CVD 23,3 % (p < 0,001).⁴

U jedinců s CVD bylo zjištěno také zvýšené riziko srdečního selhání. Ve finské studii z roku 2009 s délkou sledování 5 let činila prevalence srdečního selhání 2,9 % u jedinců s varixy a 1,9 % bez varixů, a to nezávisle na věku, pohlaví a přítomnosti nadváhy/obezity. Incidence srdečního selhání dosáhla 4,9 na 1 000 osob s varixy v porovnání s 2,6 na 1 000 osob bez varixů.⁵

Podobná souvislost byl popsána i vice versa. U pacientů se srdečním selháním bylo pozorováno větší riziko žilní tromboembolie (VTE). V kohortě ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities), čítající 13 728 jedinců sledovaných 22 let, byla přítomnost srdečního selhání spojena s více než trojnásobným rizikem VTE (adjustovaný HR 3,13; 95% CI 2,58–3,80). Vyšší riziko bylo zjištěno i u všech jednotlivých kategorií VTE – hluboké žilní trombózy, plicní embolie, neprovokované VTE i provokované VTE.⁶ Patofyziologickými mechanismy, které mohou spojovat srdeční selhání s VTE, jsou zvýšená tuhost levé komory, snížená poddajnost myokardu, stáza krve, hyperkoagulační stav a poškození endotelu.⁷

Popsána byla také souvislost přítomnosti varikózních žil s fibrilací síní (AF). Data z Tchajwanské národní výzkumné databáze zdravotního pojištění z let 2000–2013 ukázala incidenci AF na 1 000 osob-roků 4,82 u jedinců s varixy a 3,47 u osob bez varixů. I po kontrole na potenciálně zavádějící proměnné bylo riziko vzniku AF u jedinců s varixy významně vyšší (adjustovaný HR 1,23; 95% CI 1,04–1,45).⁸

CVD je spojena také s ICHDK. Ze 180 pacientů s potvrzenou nebo suspektní ICHDK, kteří podstoupili v letech 2012–2018 MR angiografii dolních končetin, byla u 21 % zjištěna CVD, přičemž pouze 3,88 % pacientů o přítomnosti CVD vědělo.⁹ A platí i opačná souvislost: jedinci s varixy mají významně vyšší riziko rozvoje ICHDK. Ukázala to analýza dat z Tchajwanské národní databáze zdravotního pojištění. Přítomnost varixů zvyšovala riziko ICHDK během až 14 sledování o 73 % (HR 1,73; 95% CI 1,68–1,77, p < 0,001).¹⁰

Překrývání patofyziologických mechanismů CVD a KV chorob

KV onemocnění a CVD mají společné rizikové faktory, jako je obezita, vyšší věk, kouření a diabetes mellitus, a na jejich rozvoji se podílejí některé společné patofyziologické mechanismy, jako je dysfunkce endotelu, zánět nebo trombóza.¹¹ Již v roce 2006 bylo prokázáno, že u pacientů s ICHS vedou zvýšená hladina LDL cholesterolu a oxidační stres k dysfunkci endotelu safenózních žil.¹² Souvislost mezi aterosklerózou a CVD je zprostředkována aktivovanými trombocyty, aktivovanými leukocyty, zánětlivými mediátory, zvýšeným obratem fibrinu a prokoagulačními faktory, které mohou vést k trombotickým komplikacím.¹³

Výzva „Sundejte si ponožky“

Americká kardiologická asociace proto doporučuje u kardiologických pacientů vyšetřovat dolní končetiny a pátrat po známkách ICHDK a CVD. Tato onemocnění jsou častější u jedinců s hypertenzí, hypercholesterolemií, diabetem 2. typu, u kuřáků, u jedinců vyššího věku a osob s pozitivní rodinnou anamnézou ICHDK. Doporučeno je pátrat po otoku, erytému, kožních změnách (hyperpigmentace, lipodermatoskleróza) a nehojících se ranách, poruše růstu nehtů, ale také po subjektivních příznacích, jako jsou např. nevysvětlitelné křeče při zátěži. Výzva je nazvána „Sundejte si ponožky“ (Take your socks off).¹⁴ Identifikace a léčba ICHDK a CVD může zlepšit až zachránit život, zachovat schopnost chůze a dobrý vzhled dolních končetin. Dolní končetiny tak mohou být oknem do srdce pacienta.

Nejčastější komorbidity pacientů s CVD

Závažnost CVD stoupá s věkem. Stadia C1–C2 se objevují nejčastěji ve věku 56–59 let, 54 % těchto pacientů tvoří ženy a pouze 15–18 % z nich má obezitu. CVD stadia C3 (s otoky dolních končetin) se objevuje průměrně kolem 65. roku věku, postihuje zhruba stejně muže a ženy a obezita je přítomna u 41 % z těchto nemocných. S nejtěžšími stadii C4–6 se lze nejčastěji setkat u pacientů kolem 67 let, většinu tvoří muži (62,6 %) a obezitu má 40,5 % postižených. Nejčastějšími komorbiditami CVD obecně jsou hypertenze, obezita, diabetes mellitus, ICHS a ICHDK. Jejich výskyt stoupá se stadiem CVD (obr. 2).⁴

Hypertenze byla popsána u 45–47 % pacientů s CVD stadii C1–C2, u 67 % pacientů stadia C3 a u 70,2 % stadií 4–6. U stadií C3–C6 je prevalence hypertenze významně zvýšená nezávisle na ostatních proměnných (p = 0,004).⁴ U stadií C4–C6 byla doložena vyšší arteriální tuhost a vyšší průměrný krevní tlak než u pacientů s CVD stadií C0–C3.¹⁵

Obezita (BMI > 30 kg/m²) znamená 6,5násobně vyšší riziko CVD u mužů a 3,1násobně vyšší riziko u žen. Nadváha nebo obezita také zvyšuje riziko progrese CVD – při BMI 25–30 kg/m² je riziko progrese zvýšeno 2,3krát, při BMI 30–40 kg/m² 2,9krát a při BMI >40 kg/m² 3,5krát. Nepříznivým prognostickým faktorem je obezita také z hlediska recidivy bércového vředu. Zatímco riziko recidivy během tří let činí 38 % u neobézních pacientů, u obézních je to 50 %.⁴

Prevalence diabetu je u pacientů s CVD zhruba dvakrát vyšší než u obecné populace (11–30 % vs. 9 %). Prevalence ve stadiích 1–2 činí jen 6–7 %, ovšem u stadia C3 stoupá na 15,8 % a u nejtěžších stadií 4–6 dosahuje 19,5 %. Diabetici s časnou CVD mají závažnější průběh diabetu a souvisejících makrovaskulárních komplikací.⁴

Společné patofyziologické mechanismy CVD a průvodních onemocnění

Rizikové faktory vzniku CVD, hypertenze a diabetu se vzájemně překrývají. Všem třem onemocněním jsou z rizikových faktorů společné zvyšující se věk, obezita, sedavý způsob života, kouření, pozitivní rodinná anamnéza a nezdravá strava.

Podrobnější pohled na patofyziologii těchto tří onemocnění odhalí také společné patofyziologické mechanismy.

U CVD vede zvýšený hydrostatický tlak v žilách k poklesu střižného napětí a následné dysfunkci endotelu. Rozvíjí se prozánětlivá a protrombotická odpověď. V rámci prozánětlivé odpovědi je doložena zvýšená adheze molekul (ICAM-1, e-selektin, P-selektin) a zvýšené vyplavování cytokinů. Dochází k infiltraci žilní stěny leukocyty a k vyplavení zánětlivých faktorů (TNFα, TGFβ, IL-1, MMP, ROS). Dalším krokem je degradace extracelulární hmoty a proliferace hladkých svalových buněk ve stěně cév. Dochází k poškození žilní stěny a k její fibrotizaci, k poškození žilních chlopní a remodelaci okolní tkáně. Protrombotická odpověď zahrnuje zvýšení vWF, faktoru VIII a inhibitoru aktivátoru plazminogenu 1. To vede k tvorbě fibrinových trombů a následné hypoxii, která dále potencuje zánět a neoangiogenezi.¹⁶

Obezita zvyšuje hydrostatický tlak v žilách dolních končetin prostřednictvím nadměrného intraabdominálního tlaku a tím podporuje poškození endotelu žil a všechny následné popsané děje.^15–19

Také v patofyziologii hypertenze se uplatňuje prozánětlivý stav, který je vyvolán zvýšeným tlakem na stěnu tepen. I zde dochází ke zvýšené expresi adhezivních molekul a k nadměrnému vyplavení chemokinů a cytokinů, což vede k degradaci mezibuněčné hmoty, proliferaci hladkých svalových buněk tepenné stěny a zmnožení metaloproteináz (MMP). Výsledná zvýšená tuhost arterií je pak spolu s prozánětlivým stavem příčinou progrese tepenného postižení v oblasti koronárního řečiště, cerebrovaskulární cirkulace a řečiště dolních končetin. Vzájemná souvislost mezi hypertenzí a CVD je vysvětlována přenosem zvýšeného arteriálního tlaku do žilního systému přes mikrocirkulaci a naopak přenosem tlakového přetížení žil do arteriálního systému přes AV zkraty a zřejmě také přes mikrocirkulaci.^20,21

Prozánětlivý stav je významným hráčem také v patofyziologii diabetu, kde je důsledkem ireverzibilní glykace proteinů a zvýšeného oxidačního stresu. I zde dochází k nadměrné expresi adhezivních molekul a vyplavení chemokinů a cytokinů, ale také ke zvýšení růstových faktorů (VEGF a TGFb) a poklesu NO. Následkem je remodelace stěny cév (zmnožení extracelulární hmoty, zmnožení kolagenu a fibronektinu, ztluštění bazální membrány, zmnožení MMP), dysfunkce endotelu způsobující zvýšenou permeabilitu cévní stěny a protrombotická odpověď, jejímž následkem je tvorba fibrinových trombů, hypoxie a neoangiogeneze. Přestavba arteriální stěny, její zvýšená permeabilita a neoangiogeneze jsou pak příčinou vzniku mikrovaskulárních komplikací diabetu (retinopatie, nefropatie, neuropatie, diabetická noha).^22–24

Z obrázku 3 lze pak vyčíst společné patofyziologické mechanismy všech čtyř uvedených chorob: oxidační stres, zvýšenou permeabilitu cév, dysfunkci endotelu, tkáňovou hypoxii a přetížení lymfatických cest (obr. 3).

Závěr

Z patofyziologických dějů u CVD vyplývají cíle, na které je třeba zaměřit terapii. Mnohdy jde o cíle společné s léčbou průvodních onemocnění. Je to dysfunkce endotelu, zánět, oxidační stres, reflux, remodelace žilní stěny, zvýšená cévní permeabilita, tkáňová hypoxie, mikroangiopatie a přetížení cévního řečiště.²⁵

Léčba symptomatické CVD v reálné praxi – studie Vein Step

Vein Step²⁶ je mezinárodní observační prospektivní studie provedená v podmínkách reálné praxe, která hodnotila účinnost konzervativní léčby CVD. Zahrnula dospělé pacienty, kteří vyhledali lékaře z důvodu symptomatické CVD. Podstoupili klinické vyšetření a stanovení stadia CVD dle klasifikace CEAP. Hlavními sledovanými parametry byly intenzita příznaků na 10cm vizuální analogové škále (VAS), celková změna stavu dle Global Impression of Change a kvalita života pomocí dotazníku CIVIQ, které byly hodnoceny po čtyřech týdnech léčby. V letech 2020–2022 bylo do této studie zařazeno 6 236 pacientů z 9 zemí.²⁶

Kazuistika 1 – pacientka se symptomatickým CVD stadia C1

Jednou z pacientek v této studii je 36letá žena s BMI 24 kg/m², matka dítěte, která pracuje jako prodavačka a mnoho hodin denně stojí. Léčí se pro hypotyreózu, užívá antikoncepci a již podstoupila skleroterapii pro varixy dolních končetin. Varixy měla i její matka. Na vyšetření se dostavila pro pocit těžkých nohou, bolest a křeče v dolních končetinách. Objektivně byly přítomny teleangiektázie a metličkové žilky. Na základě výsledků klinických studií bude pro tuto pacientku přínosem konzervativní léčba v podobě užívání mikronizované purifikované flavonoidní frakce (MPFF^®).

Jak ukazují data ze studie Vein Step, pacienti s CVD s pozitivní rodinnou anamnézou tohoto onemocnění mívají v porovnání s pacienty, u nichž se CVD v rodině nevyskytuje, časnější rozvoj CVD (průměrně ve věku 48,9 vs. 50,5 roku), dříve se u nich objevují příznaky (před 30. rokem věku u 37 % vs. 24 %), mají častěji vyšší stadia onemocnění (C4–6 ve 23,5 % vs. 18,3 %), popisují větší počet příznaků CVD a také mají za sebou již častěji nějakou invazivní léčbu žilních onemocnění.

U pacientů s CVD stadia C0s–C1 se nejedná jen o kosmetický problém, ale o onemocnění provázené mnohdy každodenními symptomy. Studie z roku 2022 prokázala, že i u těchto pacientů, u nichž byl prokázán mikrovalvulární reflux, vede léčba MPFF^® 2× 500 mg/den po dobu šesti měsíců k významnému zmírnění příznaků, jako je bolest, křeče či pocit těžkých nohou, a také k významnému snížení počtu míst s detekovaným mikrovalvulárním refluxem (obr. 4).²⁷

Efekt MPFF^® na symptomy a kvalitu života (QoL) pacientů s CVD stadia C0s–C1 byl hodnocen také v post hoc analýze randomizované dvojitě zaslepené studie. V rámci celého sledovaného souboru 256 pacientů vedla léčba MPFF^® 2× 500 mg/den k významnému zmírnění bolesti, pocitu těžkých nohou a diskomfortu v dolních končetinách a ke zlepšení QoL dle dotazníku CIVIQ. Výskyt příznaků postupně klesal během celých 7 týdnů léčby.²⁸ Bylo také doloženo, že MPFF^® zmírňuje příznaky CVD a vede ke zlepšení QoL nezávisle na předchozí skleroterapii.²⁹

Kazuistika 2 – pacientka s CVD a diabetem

Druhou pacientkou je 52letá žena s BMI 27 kg/m², matka tří dětí, která pracuje jako uklízečka a denně v práci stojí více než 5 hodin. Má nevyváženou stravu a léčí se pro diabetes 2. typu. Byla vyšetřena pro varixy, edém dolních končetin, bolest, diskomfort a pocit těžkých nohou. I u této pacientky byla nasazena MPFF^®.

Ve studii Vein Step bylo 702 (12 %) pacinetů s diabetem (DM) 2. typu, z nichž bylo 75 % žen. V porovnání s pacienty bez DM 2. typu byli starší (průměrný věk 58,8 vs. 49,6 roku), častěji obézní (průměrné BMI 30 vs. 22,7 kg/m²), měli závažnější CVD (stadium ≥3 v 62 % vs. 41 %), častější komorbidity (ve 43,9 % vs. 17,1 %) a častější a závažnější symptomy CVD. Celkem 97,3 % z nich bylo léčeno venofarmaky, v 70,2 % případů MPFF^®, v 56,7 % v kombinaci s kompresí a ve 41,5 % v kombinaci s topickou léčbou. Léčba venofarmaky vedla u těchto pacientů s CVD a DM 2. typu k významnému zmírnění intenzity příznaků CVD, přičemž větší zlepšení bylo pozorováno u pacientů léčených MPFF^® oproti pacientům léčeným jiným venofarmakem na bázi diosminu a došlo také k významnému zlepšení QoL (obr. 5).³⁰

U pacientky z této kazuistiky byl přítomen otok, jednalo se tedy o stadium C3. Efekt MPFF^® u pacientů s CVD s otokem nebo pocitem otoku byl hodnocen v metaanalýze 8 studií včetně 5 randomizovaných kontrolovaných hodnocení, zahrnujících celkem 1 635 pacientů. Primárním sledovaným parametrem byl obvod kotníku. Léčba MPFF^® 2× 500 mg/den vedla ke zmenšení obvodu kotníku průměrně o 6 mm po dvou měsících (p < 0,001) a o 7 mm po třech měsících (p = 0,024) a přínos přetrvával i po 12 měsících terapie.³¹ Sekundárním sledovaným parametrem byl obvod lýtka a pocit otoku. MPFF^® významně zmenšila také obvod lýtka průměrně o 5,7 mm s přetrváváním efektu celých 12 měsíců a vedla také ke snížení pocitu otoku. Účinky byly patrné časně a přetrvávaly dlouhodobě.³¹

Metaanalýza 10 dvojitě zaslepených randomizovaných kontrolovaných studií s venofarmaky v léčbě CVD zahrnovala celkem 1 010 pacientů se symptomatickým onemocněním. V těchto studiích byly podávanými venofarmaky MPFF^®, hydroxyethylrutosid, extrakt z listnatce (Ruscus) a diosmin. Hodnocen byl účinek na obvod kotníku. Z hlediska zmenšení edému prokázala největší účinnost MPFF^® se statisticky významným rozdílem oproti všem porovnávaným venofarmakům i proti placebu.³²

Kazuistika 3 – pacient s bércovým vředem v důsledku CVD a s hypertenzí

Třetím pacientem je 58letý muž s BMI 33 kg/m², kuřák (10 cigaret/den), který pracuje jako IT specialista a v práci sedí nejméně pět hodin denně. Léčí se pro hypertenzi a chronický koronární syndrom. V rodinné anamnéze má VTE u matky. Byl vyšetřen pro bércový vřed žilní etiologie s dalšími kožními změnami, bolestí a pocitem otoku nohou. Jako součást léčby u něj byla nasazena MPFF^®.

Ve studii Vein Step bylo 1 230 (20,2 %) pacientů s hypertenzí a 71 % z nich tvořily ženy. Při porovnání s pacienty bez hypertenze byli starší (průměrný věk 61 vs. 47,9 roku), častěji byli obézní (43,9 % vs. 27 %), měli průměrně vyšší třídu CEAP (≥C4 u 26,6 % vs. 9,4 %), častější komorbidity (nejčastěji DVT u 15,3 % vs. 7,2 %) a častější a závažnější symptomy CVD. Venofarmaka užívalo 97,2 % z nich, v 77,5 % se jednalo o MPFF^®, v kombinaci s kompresí byla venofarmaka podávána u 59,1 % těchto pacientů a v kombinaci s topickými přípravky u 43,7 %.³³ Venofarmaka prokázala přínos i u těchto nemocných. Vedla k významnému snížení celkové intenzity příznaků (p < 0,001) a také všech jednotlivých příznaků (bolesti, pocitu těžkých nohou, křečí, otoku, p < 0,001) a k významnému zlepšení QoL dle skóre dotazníku CIVIQ (p < 0,001). Porovnání MPFF^® s jinými venofarmaky na bázi diosminu ukázalo významně větší pokles celkové intenzity příznaků i jednotlivých příznaků (p < 0,001) i významně větší zlepšení QoL (p = 0,012) při užívání MPFF^®.

Volba MPFF^® u popisovaného pacienta vychází ale i z dalších výsledků. Metaanalýza 7 randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studií, které hodnotily dvouměsíční léčbu MPFF^® 2× 500 mg/den u 1 692 pacientů s CVD, doložila, že tato léčba vede k významnému zmírnění zarudnutí dolních končetin a kožních změn u pacientů ve stadiu C4. Počet nemocných, které bylo nutné léčit pro dosažení významného zmírnění zarudnutí, byl 1,6, a pro dosažení významného zmírnění kožních změn 3,6.³⁴

MPFF^® má také prokázaný přínos při hojení bércových vředů žilní etiologie. Metaanalýza 5 randomizovaných kontrolovaných studií, ve kterých byla MPFF^® 2× 500 mg/den přidána k běžné terapii, ukázala, že MPFF zvýšila podíl pacientů s úplným vyhojením vředu po šesti měsících (62 % vs. 47 %, p = 0,03) a zkrátila dobu do vyhojení o 5 týdnů (průměr 16 vs. 21 týdnů, p = 0,0034), (obr. 6).³⁵

Tyto výsledky zohledňují i současné mezinárodní standardy pro léčbu CVD (EVF, IUA, CDER, UIP, ESVS) a doporučují přidat MPFF^® ke kompresní a lokální terapii bércových vředů žilní etiologie s úrovní doporučení A.

V prospektivní observační studii s MPFF^® a kompresní terapií u 349 ambulantních pacientů s bércovým vředem žilní etiologie vedla tato léčba k významnému zlepšení QoL a k vyhojení vředů do šesti měsíců u 70 % léčených.³⁶

Závěr

Analýza podskupin pacientů ze studie Vein Step přináší nové poznatky o komplexnosti klinických projevů CVD, které mohou pomoci individualizovat léčbu. Ukazuje, že venofarmaka, zejména MPFF^®, vedou k výraznému zmírnění příznaků CVD a zlepšení kvality života u různých podskupin pacientů včetně nemocných s počátečními stadii onemocnění, diabetiků, pacientů s hypertenzí či s bércovým vředem a že praktičtí lékaři tyto léky široce využívají v první linii léčby v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími léčebnými možnostmi. Venofarmaka mohou sloužit i jako přemosťující léčba mezi prvním vyšetřením pacienta s CVD a případným doporučením invazivní léčby a volby typu zákroku.

CVD jako symptomatické onemocnění vyžadující léčbu zahrnující venofarmaka

CVD je vysoce prevalentní onemocnění. Je provázeno řadou příznaků a klinických projevů, které mají výrazný dopad na kvalitu života pacientů. Mohou zahrnovat pálení, bolest, diskomfort, pocit těžkých nohou, únavu, pocit otoku, svědění, brnění, syndrom neklidných nohou či křeče. V léčbě je často potřebný multidisciplinární přístup.³⁷ Významnou účinnost při zmírnění projevů a příznaků CVD prokázala venofarmaka, zejména MPFF^®. Mohou být indikována v první linii léčby u pacientů ve všech stadiích CVD. V pokročilejších stadiích jsou doporučena i v kombinaci s invazivní léčbou, jako je skleroterapie či termální ablace, a s kompresní terapií, jejíž účinky potencují.³⁸ Doporučení ESVS pro léčbu CVD přímo uvádějí, že „u pacientů se symptomatickou CVD, kteří nepodstupují intervenční léčbu, čekají na intervenční léčbu nebo mají po intervenčním zákroku přetrvávající příznaky anebo edém, je třeba zvážit medikamentózní léčbu venofarmaky ke zmírnění příznaků a otoku, a to na základě dostupných důkazů u každého jednotlivého přípravku.“³⁹

Doporučení vycházejí z klinických důkazů. MPFF^® prokázala významný efekt na zmírnění bolesti³⁴ a dalších příznaků, jako je pocit těžkých nohou, pocit otoku, funkční diskomfort, únava, křeče, parestezie, pálení, svědění, napětí, zarudnutí, kožní změny, syndrom neklidných nohou, obvod kotníku a obvod lýtka, včetně zlepšení QoL v placebem kontrolovaných studiích, a úroveň důkazů je v doporučeních proti velmi vysoká.³⁷

Metaanalýza všech prospektivních studií s MPFF^® v léčbě CVD – účinnost při zmírnění příznaků

Cílem nové metaanalýzy⁴⁰ bylo komplexní zhodnocení celkových účinků MPFF^® na zmírnění projevů a příznaků CVD u pacientů ve všech stadiích onemocnění na základě systematického shromáždění všech dat ze širokého spektra klinických studií včetně prací provedených v reálné klinické praxi. Zde rozebíráme výsledky týkající se účinnosti MPFF^® na symptomy CVD.

Autoři provedli systematický průzkum literatury metodikou PRISMA v databázích Medline, Embase a Cochrane k listopadu 2023 a vyhledali všechny prospektivní randomizované i nerandomizované kontrolované studie, které hodnotily účinnost MPFF^® 2× 500 mg/den na příznaky CVD u pacientů všech klinických stadií (C0s–C6). Primárními sledovanými parametry byly bolest, pocit těžkých nohou, diskomfort, otok a pálení, jako sekundární sledované parametry byly hodnoceny celkové příznaky, svědění, parestezie a únava nohou. V metaanalýze byly zkombinovány kvantitativní škály a byla vypočtena celková standardizovaná průměrná změna (SMC) a 95% interval spolehlivosti (95% CI) a také procento pacientů se zmírněním a vymizením příznaků od vstupu do studie do posledního vyšetření metodou náhodných efektů v jedné skupině.

Celková populace ve studiích zařazených do metaanalýzy čítala 45 904 pacientů, z nichž bylo přes 43 000 léčeno MPFF^® 2× 500 mg/den. Průměrný věk pacientů byl 47,8 roku, 82,6 % tvořily ženy a průměrný BMI byl 26,3 kg/m².

Účinek na bolest byl hodnocen ve 25 studiích, zahrnujících 15 225 pacientů. Výsledky ukázaly významné průměrné snížení SMC o 1,5 (95% CI -1,7 až -1,3; p < 0,001) při léčbě MPFF^®. Pocit těžkých nohou byl hodnocen v 18 studiích u 11 466 pacientů. Podle výsledků vede léčba MPFF^® k významnému snížení SMC o 1,7 (95% CI -2,0 až -1,4; p < 0,001). K významnému snížení SMC vedla léčba MPFF^® také při hodnocení křečí v dolních končetinách. Na základě 13 studií s 9 498 pacienty kleslo SMC o 1,2 (95% CI -1,4 až -1,0; p < 0,001). A podobně tomu bylo i u pocitu otoku, u něhož snížila MPFF^® ve 14 studiích zahrnujících 6 235 pacientů SMC o 1,4 (95% CI -1,8 až -0,9; p < 0,001).

Výsledky u všech symptomů byly potvrzeny i při samostatné analýze randomizovaných a nerandomizovaných kontrolovaných studií, i při zohlednění různé délky terapie (1–2 měsíce, 3–5 měsíců a >6 měsíců).

Celkovou intenzitu příznaků hodnotilo 7 studií, zahrnujících 3 800 pacientů. Při léčbě MPFF^® kleslo SMC o 1,6 (95% CI -2,1 až -1,2; p < 0,01).

K úplnému vymizení příznaků došlo u vysokého procenta pacientů. U 80,5 % vymizely křeče, u 76,2 % bolest, u 61,5 % pocit těžkých nohou a u 58,4 % pocit otoku dolních končetin (p < 0,0001 pro všechny symptomy) (obr. 7).⁴⁰

Závěr

Poslední analýza dostupných důkazů, zahrnující přes 45 000 pacientů, potvrdila, že MPFF^® je účinná při zmírňování příznaků CVD v dolních končetinách, jako je bolest, diskomfort, pocit těžkých nohou, křeče, otok a pocit pálení, a to nezávisle na designu studie. Tento efekt byl pozorován při krátkodobé i dlouhodobé léčbě, což naznačuje přetrvávající účinnost MPFF^® v čase. Tato metaanalýza dokládá terapeutickou účinnost MPFF^® při zmírnění příznaků CVD u všech stadií tohoto onemocnění.⁴⁰ Je také zřejmé, že léčba MPFF^® vyžaduje multidisciplinární přístup (obr. 8).⁴¹

Obr. 8: Léčba CVD vyžaduje multidisciplinární přístup (upraveno se svolením dle literatury 40)⁴¹

Literatura

1. Brand, F. N., Dannenberg, A. L., Abbott, R. D., Kannel, W. B. The epidemiology of varicose veins: the Framingham Study. Am J Prev Med 4, 2: 96–101, 1988.
2. Wu, N. C., Chen, Z. C., Feng, I. J. et l. Severe varicose veins and the risk of mortality: a nationwide population-based cohort study. BMJ Open 10, 6: e034245, 2020.
3. Singh, T. P., Velu, R. B., Quigley, F., Golledge, J. Association of chronic venous disease with major adverse cardiovascular events. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord 10, 3: 683–688, 2022.
4. Prochaska, J. H., Arnold, N., Falcke, A. et al. Chronic venous insufficiency, cardiovascular disease, and mortality: a population study. Eur Heart J 42, 40: 4157–4165, 2021.
5. Mäkivaara, L. A., Ahti, T. M., Luukkaala, T. et al. The risk of congestive heart failure is increased in persons with varicose veins. Int Angiol 28, 6: 452–457, 2009.
6. Fanola, C. L., Norby, F. L., Shah, A. M. et al. Incident heart failure and long-term risk for venous thromboembolism. J Am Coll Cardiol 75, 2: 148–158, 2020.
7. Goldhaber, S. Z. Venous thromboembolism in heart failure patients: pathophysiology, predictability, prevention. J Am Coll Cardiol 75, 2: 159–162, 2020.
8. Hu, W. S., Lin, C. L. Association between varicose vein and atrial fibrillation-a population-based study in Taiwan. Phlebology 37, 7: 535–539, 2022.
9. Ammermann, F., Meinel, F. G., Beller, E. et al. Concomitant chronic venous insufficiency in patients with peripheral artery disease: insights from MR angiography. Eur Radiol 30, 7: 3908–3914, 2020.
10. Chang, S. L., Huang, Y. L., Lee, M. C. et al. Association of varicose veins with incident venous thromboembolism and peripheral artery disease. JAMA 319, 8: 807–817, 2018.
11. Hamburg, N. M. The legs are a pathway to the heart: connections between chronic venous insufficiency and cardiovascular disease. Eur Heart J 42, 40: 4166–4168, 2021.
12. Al-Benna, S., Hamilton, C. A., McClure, J. D. et al. Low-density lipoprotein cholesterol determines oxidative stress and endothelial dysfunction in saphenous veins from patients with coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 26, 1: 218–223, 2006.
13. Prandoni, P. Links between arterial and venous disease. J Intern Med 262, 3: 341–350, 2007.
14. American Heart Association. Peripheral Artery Disease. (online: www.heart.org/PAD)
15. Willenberg, T., Schumacher, A., Amann-Vesti, B. et al. Impact of obesity on venous hemodynamics of the lower limbs. J Vasc Surg 52, 3: 664–668, 2010.
16. Kumar, P., Khan, I. A., Das, A., Shah, H. Chronic venous disease. Part 1: pathophysiology and clinical features. Clin Exp Dermatol 47, 7: 1228–1239, 2022.
17. Deol, Z. K., Lakhanpal, S., Franzon, G., Pappas, P. J. Effect of obesity on chronic venous insufficiency treatment outcomes. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord 8, 4: 617–628.e1, 2020.
18. Padberg, F. Jr., Cerveira, J. J., Lal, B. K. et al. Does severe venous insufficiency have a different etiology in the morbidly obese? Is it venous? J Vasc Surg 37, 1: 79–85, 2003.
19. Baev, V. M., Vagapov, T. F., Shmeleva, S. A. Comorbidity of hypertension and chronic venous disease in men. Russ J Cardiol 25, 3: 3258, 2020.
20. Wiernsperger, N., Nivoit, P., Bouskela, E. Microcirculation in obesity: an unexplored domain. An Acad Bras Cienc 79, 4: 617–638, 2007.
21. Nogueira, J. F. L., Teixeira-Viana, F. C., Barboza-Silva, B. L. et al. Advanced levels of chronic venous insufficiency are related to an increased in arterial stiffness. Ann Vasc Surg 96: 365–373, 2023.
22. Gastaldi, G., Pannier, F., Roztočil, K. et al. Chronic venous disease and diabetic microangiopathy: pathophysiology and commonalities. Int Angiol 40, 6: 457–469, 2021.
23. Jarošíková, R., Roztočil, K., Husáková, J. et al. Chronic venous disease and its intersections with diabetes mellitus. Physiol Res 72, 3: 280–286, 2023.
24. Zhong, J., Chen, J., Zhao, Z. G. et al. Diabetes mellitus is associated with early chronic venous disorder of the lower extremities in Chinese patients with cardiometabolic risk factors. Diabetes Metab Res Rev 30, 6: 505–512, 2014.
25. Gianesini, S., De Luca, L., Feodor, T. et al. Cardiovascular Insights for the Appropriate Management of Chronic Venous Disease: A Narrative Review of Implications for the Use of Venoactive Drugs. Adv Ther 40, 12: 5137–5154, 2023.
26. Mezalek, Z. T., Feodor, T., Chernukha, L. et al. VEIN STEP: A prospective, observational, international study to assess effectiveness of conservative treatments in chronic venous disease. Adv Ther 40, 11: 5016–5036, 2023.
27. Bouskela, E., Lugli, M., Nicolaides, A. New perspectives on micronised purified flavonoid fraction in chronic venous disease: rrom microvalves to clinical effectiveness. Adv Ther 39, 10: 4413–4422, 2022.
28. Maggioli, A., Carpentier, P. Efficacy of MPFF 1000 mg oral suspension on CVD C0s-C1-related symptoms and quality of life. Int Angiol 38, 2: 83–89, 2019.
29. Bozkurt, K., Lucien, A., Chalet, L. T. et al. Efficacy of MPFF on lower limb discomfort in subroups of patients with chronic venous disease: a post hoc analysis of the CHEVY trial. Abstract OP-117. 24^th Congres ASVS. Turg J Vasc Surg 32, Suppl. 2: 117, 2023.
30. Feodor, T., Tazi Mezalec, Z., Ochoa, A. J. G., Ulloa, J. H. Conservative treatments effectiveness on chronic venous disease symptoms and quality of life in patiensts with type 2 diabetes: results from the Vein Step observational study. Abstract 947. 59^th EASD annual meeting of European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 66, Suppl. 1: 947, 2023.
31. Rabe, E., Blanc-Guillemaud, V., Onselaer, M. B. et al. Reduction of lower-limb edema in patients with chronic venous disease by micronized purified flavonoid fraction: a systematic literature review and meta-analysis. Int Angiol 42, 6: 488–502, 2023.
32. Allaert, F. A. Meta-analysis of the impact of the principal venoactive drugs agents on malleolar venous edema. Int Angiol 31, 4: 310–315, 2012.
33. Feodor, T., Tazi Mezalec, Z., Ochoa, A. G., Ulloa, J. H. Abstract. 33^rd European Meeting of hyperension and cardiovascular protection, Berlin, 31.5–3.6. 2024.
34. Kakkos, S. K., Nicolaides, A. N. Efficacy of micronized purified flavonoid fraction (Daflon^®) on improving individual symptoms, signs and quality of life in patients with chronic venous disease: a systematic review and meta-analysis of randomized double-blind placebo-controlled trials. Int Angiol 37, 2: 143–154, 2018.
35. Lurie, F., Branisteanu, D. E. Improving chronic venous disease management with micronised purified flavonoid fraction: New evidence from clinical trials to real life. Clin Drug Investig 43, Supl. 1: 9–19, 2023.
36. Bogachev, V. Y., Boldin, B. V., Turkin, P. Y. et al. Results of a prospective observational study evaluating the effectiveness and tolerability of venoactive drugs combined with compression therapy in the treatment of venous disease CEAP Class C6: VAP-PRO-C6 study. Přednáška 23^rd Meeting of the European Venous Forum, 22.–24. 6. 2023.
37. Nicolaides, A., Kakkos, S., Baekgaard, N. et al. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines According to Scientific Evidence. Part I. Int Angiol 37, 3: 181–254, 2018.
38. Perrin, M., Eklof ,B., VAN Rij, A. et al. Venous symptoms: the SYM Vein Consensus statement developed under the auspices of the European Venous Forum. Int Angiol 35, 4: 374–398, 2016.
39. De Maeseneer, M. G., Kakkos, S. K., Aherne, T. et al. European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2022 Clinical Practice Guidelines on the Management of Chronic Venous Disease of the Lower Limbs . Eur J Vasc Endovasc Surg 63, 2: 184–267, 2022.
40. Kakkos, S. Efficacy of micronized purified flavonoid fraction (MPFF) in reducing lower-limb symptoms in patients at all stages of chronic venous disease: a systematic literature review and meta-analysis. Přednáška 24^thMeeting of the European Venous Forum, 27.–29. 6. 2024.
41. Ferreira, J. Journey from the legs to heart. Přednáška 31^st IUA World Congress 2024, 13.–15. 6. 2024.