Léčba venoaktivními léky a kvalita života – nový přehled
Chronické žilní onemocnění (CVD – chronic venous disease) významně ovlivňuje kvalitu života spojenou se zdravím (HRQoL – health related quality of life). Publikovaný přehled1 mapuje, jak CVD ovlivňuje kvalitu života (fyzické, psychické i sociální postižení) a také jak (podle výsledků klinických studií) užívání venoaktivních léků může ovlivnit HRQoL.
V určení klinického stadia závažnosti CVD je dnes nejběžněji užívána klasifikace CEAP. Jedná se však o klinické hodnocení, které zahrnuje klinickou, etiologickou, anatomickou a patofyziologickou klasifikaci onemocnění, nehodnotí však dopady na kvalitu života pacienta. Je dobře doloženo, že subjektivní vnímání dopadů CVD na pacienta ne vždy koresponduje se závažností onemocnění dle CEAP.2
Základní formou onemocnění žil dolních končetin jsou varixy, u části nemocných doprovázené kožními změnami a vředy žilní etiologie. Existuje však celá škála dalších znaků a symptomů CVD, jako jsou intermitentní otoky končetin, parestezie, křeče, kožní změny bez varikózního postižení a další. Část nemocných s CVD je postižena i komplikacemi akutního charakteru, jako jsou varikoflebitidy či krvácení z varixů.2
U subjektivních obtíží je typická jejich variabilita v závislosti na denní aktivitě, poloze, činnosti, teplotě i fázi menstruačního cyklu u žen. Edémy obvykle narůstají během dne a zmenšují se v horizontální poloze. Obtíže provázející žilní vřed jsou způsobeny masivní sekrecí, zápachem, bakteriálním osídlením spodiny rány a obtěžující je palčivá bolest v místě rány.3 Bolest a diskomfort dolních končetin jsou hlavními příznaky, které vedou k následnému stanovení diagnózy CVD a mají významný vliv na kvalitu života. Jejich intenzita však ne vždy koreluje se závažností postižení. Už i pacienti s třídou postižení CEAP C0s mohou vykazovat bolest končetin, jejich diskomfort, pocit tíhy nebo neklid nohou navzdory tomu, že nedetekujeme žádné klinické známky CVD.1
U pacientů s CVD zaznamenáváme snížení kvality života jak v důsledku ovlivnění fyzického zdraví, tak i v důsledku postižení psychického/emocionálního a ovlivnění sociálního fungovaní postiženého pacienta.
Kvalita života spojená se zdravím je vícerozměrný pojem, který sestává nejméně ze tří širokých oblastí, jež mohou být nemocí ovlivněny – fyzický, psychologický/emocionální a sociální dopad onemocnění. Dle WHO je zdraví stavem, který se vyznačuje úplnou fyzickou, duševní a sociální pohodou, tedy nikoliv jen nepřítomností nemoci. Vnímání zdraví, resp. nemoci a kvality života samotnými pacienty je ovlivněno řadou kulturních, společenských, rodinných i osobních faktorů. V případě lékařů je pak vnímání kvality života spojené se zdravím (HRQoL) významně ovlivněno jejich odborným vzděláním, ale také klinickým prostředím a osobní zkušeností s léčbou.1
V klinických studiích i pro hodnocení léčby CVD je využívána řada skórovacích systémů hodnotících kvalitu života pacientů.
Obecná škála je např. validovaný 36 položkový Short Form Health Survey (SF-36) nebo jeho kratší verze (SF-12). Posuzují QoL z pohledu pacienta, jsou cenné pro posouzení celkového pocitu pohody a je možné je použít i pro srovnání s dopadem jiných onemocnění. Mezi nevýhody patří neschopnost identifikovat malé, ale významné klinické změny v nemoci v průběhu času.
K dispozici jsou i specifické dotazníky pro hodnocení kvality života. V klinických studiích jsou nejčastěji využity Chronic Venous Insufficiency Questionnaire (CIVIQ-20, CIVIQ-14) a Venous Insufficiency Epidemiological and Economic Study – Quality of life/Symptom (VEINES–QoL/sym). Můžeme se setkat ovšem i s hodnocením kvality života dle Specific Quality of life and Outcome Response – Venous (SQOR–V). Specificky k hodnocení kvality života u pacientů s venózními vředy jsou určeny specializované dotazníky Venous Leg Ulcer Quality of Life questionnaire (VLU-QoL) a Charing Cross Venous Ulcer questionnaire (CCVUQ).
Pro údaje o vlivu CVD na HRQoL byl pro účely publikovaného přehledu sestaven expertní panel a využity také literární zdroje. CVD významně negativně ovlivňuje kvalitu života v řadě oblastí – bolesti, fyzických funkcí i sociálních aktivit. Mezi nejčastější stesky pacientů s CVD patří bolest končetin, narušení spánku a omezení denních aktivit pro diskomfort dolních končetin, úzkost a depresi. Dopad CVD na kvalitu života je pozorován již od počátečních stadií onemocnění, kvalita života se zhoršuje s rozvojem postižení. Tato skutečnost by měla být jasným signálem pro poskytovatele i plátce péče o významu intervence CVD již v časných stadiích nemoci. Pro pacienty jsou emoční dopady a sociální omezení stejně důležité jako fyzické omezení. Lékaři mají naopak tendenci podceňovat jiné než fyzické dopady nemoci. Očekávatelné je, že ženy více než muži přikládají význam estetickému vlivu onemocnění v jejich dopadu na kvalitu života (58 % vs. 39 %). Lékaři se domnívali, že emoční dopad onemocnění bude vysoký pouze u žen s CVD C3–C4, ale prokázalo se, že onemocnění v tomto ohledu významně dopadá na všechny mladší pacienty (18–40 let), a to včetně mužů. Poruchy spánku jako důsledek bolesti udává až čtvrtina pacientů s CVD, u těchto pacientů vede k významnému narušení života i osobních vztahů. V průzkumu ale ošetřující lékaři často připouštějí, že se u pacientů s CVD třídy C0–C2 běžně nevyptávají na poruchy spánku. Podle některých průzkumů existuje podstatná skupina pacientů s CVD s příznaky, která neužívá kompresní terapii ani venoaktivní léčbu.1
Pro určení vlivu venoaktivních léků na kvalitu života byl vytvořen systematický přehled literatury především s výsledky randomizovaných klinických studií, které ve svém hodnocení zahrnuly také kvalitu života pacientů s CVD při léčbě venofarmaky.
Autoři přehledu identifikovali 19 studií, které hodnotily dopady terapie venoaktivními léky u pacientů s CVD na jejich kvalitu života (13 observačních a 6 randomizovaných klinických studií) ve srovnání s placebem. Vyhledávány byly studie publikované v angličtině v letech 2000–2022 dostupné v publikačních databázích. Vzhledem k různorodosti designu studií nebyla provedena metaanalýza těchto studií, pouze jejich slovní a faktické zhodnocení.1
Ve studiích byl hodnocen efekt pěti venofarmak: mikronizované purifikované flavonoidní frakce (MPFF®), kalcium dobesilátu, extraktu z Ruscus aculeatus, diosminu a sulodexidu. Nejčastěji použitou venoaktivní léčbou ve studiích byla MPFF® (2 randomizované klinické studie a 10 observačních).
Randomizované klinické studie
Ze šesti randomizovaných klinických studií dvě využily k terapii MPFF®. Jedna randomizovaná klinická studie hodnotila MPFF® u 1 137 pacientů s CEAP C3 a C4.4 V podskupině 592 pacientů (296 na MPFF® a 296 na placebu) se symptomy (VAS ≥ 4 cm) byl vyhodnocen vliv na kvalitu života. MPFF® byl podáván v dávce 500 mg 2× denně po dobu čtyř měsíců a srovnáván s placebem. Podávání MPFF® bylo spojeno s větším zlepšením HRQoL, měřeným pomocí dotazníku CIVIQ-20 (12,7 ± 18,2 % vs. 9,6 ± 16,6 %, rozdíl mezi skupinami 3,1 % (p = 0,04).1,4
Vliv MPFF® byl hodnocen také ve studii s 136 pacienty s CVD dosud neléčenými farmakoterapií. Pacienti měli CVD v třídě C2–C5, užívali MPFF®, aminaphthon, kumarin + troxerutin nebo placebo. Kvalita života byla hodnocena pomocí specifického dotazníku se škálou od 0 po 10 (nejzávažnější postižení). Zlepšení kvality života bylo prokázáno pro aminaphthon a pro MPFF®.1,5
Kalcium dobesilát byl sledován také ve dvou randomizovaných klinických studiích. Ve studii s 509 pacienty s CVD C1–C6, kteří užívali 500 mg kalcium dobesilátu 2× denně nebo placebo po dobu tří měsíců, byla hodnocena změna v kvalitě života pomocí dotazníků CIVIQ-20. Kalcium dobesilát vykázal zlepšení HRQoL vůči placebu, výsledky však nedosáhly statistické signifikance. Stejně tomu bylo i ve studii, kde byl kalcium dobesilát podáván u pacientů s CVD C3–C5 v dávce 500 mg 3× denně. Ani tam nebylo dosaženo signifikantního zlepšení během 10 týdnů sledování.1,6,7
Pro hodnocení nízkodávkovaného diosminu jsou k dispozici pouze výsledky malé (37 pacientů na diosminu) osmitýdenní studie, kde byl prokázán statisticky signifikantní rozdíl vůči placebu při vlivu na GIS (Global Index Score).
Extrakt z Ruscus hodnotila studie se 148 pacienty s CVD třídy C3–C4 CEAP. Vliv na kvalitu života byl hodnocen po 12 týdnech studie a využit byl Freiburger Life Quality Assessment specifikovaný pro CVD. Přestože byl prokázán efekt na některé symptomy CVD, při hodnocení kvality života nebyly zaznamenány signifikantní rozdíly vůči placebu.1,8
Observační studie
Venoaktivní léky byly hodnoceny také v řadě observačních studií. Ze třinácti observačních studií hodnotících HRQoL bylo 10 provedeno s MPFF® a po jedné s extraktem z Ruscus aculeatus, sulodexidem a diosminem. Studie hodnotící MPFF® zahrnuly celkem 12 000 pacientů.
V případě tří největších studií s MPFF® (každá přibližně 3 000 pacientů) se jednalo o prospektivní otevřené studie, ve kterých byla MPFF® podávána v dávce 500 mg 2× denně.
Studie RELIEF (Reflux assEssment and quaLity of life improvEment with micronized Flavonoids) hodnotila HRQoL u pacientů s CVD tříd C0–C4 CEAP léčených MPFF® po dobu šesti měsíců. Na počátku studie měli pacienti s žilním refluxem významně horší kvalitu života hodnocenou na základě dotazníku CIVIQ-20 než pacienti bez refluxu. Ať již pacienti s CVD měli přítomen žilní reflux, nebo ne, jejich HRQoL se za šest měsíců terapie MPFF® signifikantně (p = 0,0001) zlepšila ve všech hodnocených oblastech kvality života spojené se zdravím – psychické, fyzické, sociální i bolesti.
Studie VEIN STEP byla observační prospektivní dlouhodobou studií, která posuzovala účinnost konzervativní léčby CVD (komprese, venofarmaka, topická léčba) na zmírnění příznaků, projevů CVD a zlepšení kvality života v reálném prostředí. Ve studii bylo zahrnuto 6 084 osob. Přestože studie nebyla designována specificky pro hodnocení MPFF®, byla MPFF® nejčastější užitou farmakologickou léčbou. HRQoL byla v této studii hodnocena pomocí dotazníků CIVIQ-14. Zlepšení HRQoL bylo pozorováno při léčbě MPFF® pro všechny oblasti kvality života – psychické, fyzické i bolesti. Vážená analýza srovnala efektivitu MPFF®, ostatních venoaktivních látek mimo MPFF® a diosminu na ovlivnění HRQoL. Medián celkové intenzity symptomů poklesl u MPFF® o 2,25 bodu, u ostatních venoaktivní látek o 2,0 bodu a u diosminu také o 2,0 bodu s tím, že MPFF® byla signifikantně (p < 0,001) lepší než srovnávané skupiny. Stejně tak byla MPFF® signifikantně lepší ve snížení intenzity individuálních symptomů CVD (bolest, tíha nohou, křeče, otoky) a skóre závažnosti symptomů (VCSS) a zlepšení kvality života hodnocené pomocí CIVIQ-14.1,9,10
Výsledky velkých a rozsáhlých observačních studií s MPFF® doplňuje řada dalších menších observačních studií, které potvrzují pozitivní vliv MPFF® na zlepšení kvality života u pacientů s CVD – a to ve všech klinických třídách CEAP, v monoterapii nebo v kombinaci s jinou konzervativní léčbou. Vliv byl prokázán ve všech aspektech HRQoL – fyzické, psychologické i sociální.
Pro hodnocení extraktu z Ruscus aculeatus máme k dispozici jedinou observační studii s 1 953 pacienty C0–C3 CVD. Kvalita života byla hodnocena pomocí dotazníku SF-12 a CIVIQ-20. Ve všech sledovaných třídách CVD prokázal tento lék signifikantní zlepšení kvality života, v případě hodnocení skóre CIVIQ-20 došlo ke zlepšení GIS z výchozí hodnoty 34,9 ± 0,54 na počátku studie na 18,6 ± 0,44 bodu po 12 týdnech studie. Ovlivněna byla bolest, psychická i sociální doména hodnocení.1
Pro hodnocení sulodexidu jsou k dispozici výsledky observační studie se 450 pacienty s CVD z různých tříd CEAP. Terapie vedla k 44% zlepšení domény bolesti a funkčního omezení v rámci hodnocení dotazníkem CIVIQ-20.1
Semisyntetický diosmin má k dispozici pouze malou observační studii hodnotící HRQoL u 80 pacientů léčených po dobu 30 dnů. Pro hodnocení byla využita nespecifická škála v rozsahu 0–5 bodů, hodnotící fyzické, sociální a psychické ovlivnění kvality života. Ve všech třech hodnocených doménách bylo zaznamenáno signifikantní zlepšení. Omezením je ovšem velmi malý počet pacientů.
Autoři přehledu konstatují, že chronické žilní onemocnění (CVD) zhoršuje kvalitu života spojenou se zdravím (HRQoL) u pacientů všech stadií CVD dle CEAP. Dopad jiných než fyzických postižení (emocionálních a sociálních) na kvalitu života je ošetřujícími lékaři někdy podceňován.
Randomizované klinické studie i observační studie prokazují, že terapie venoaktivními léky vede ke zlepšení kvality života pacientů s CVD. Jak ukazuje publikovaný přehled, největší množství důkazů na dostatečném množství pacientů z randomizovaných i observačních studií pro ovlivnění kvality života má k dispozici mikronizovaná purifikovaná flavonoidní frakce (MPFF®).
