Aktuality

Jan Novák, Ivo Hofírek

Angiologická ambulance, 2. interní klinika, LF MU a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně

Úvod: covid-19 a covid-19 asociovaná koagulopatie

Covid-19 (z anglického COronaVIrus Disease 2019) je onemocnění způsobené virem SARS-CoV-2 (z anglického Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2). Covid-19 u infikovaných jedinců probíhá v rozsáhlém spektru virového respiračního onemocnění – u části jedinců zcela asymptomaticky (dle recentní metaanalýzy zahrnující přes 30 milionů testovaných jedinců se asymptomatický průběh vyskytoval u 40,5 % z pozitivně testovaných jedinců)¹, u další části jedinců jako velmi mírná až středně závažná infekce horních cest dýchacích projevující se zejména bolestí v krku a kašlem s doprovodnými celkovými „chřipkovými příznaky“ jako jsou horečka, zvýšená únavnost, bolest hlavy a bolesti kloubů, ale existuje i skupina jedinců vyžadujících intenzivní péči v důsledku rozvoje závažné virové pneumonie (10–15 % jedinců)² či syndromu akutní dechové tísně, multiorgánového selhání a septického šoku (do 5 % jedinců)². Covid-19 je systémové virové onemocnění s převažujícím respiračním postižením, ale již první zprávy popisující průběh onemocnění u infikovaných pacientů ukazovaly na to, že jedinci s covid-19 vykazují změny koagulačních parametrů, z nichž některé jsou spojené s horší prognózou průběhu onemocnění. Např. Zhou a kolektiv v roce 2020 ve své retrospektivní studii poukázali na negativní prognostický význam zvýšených hladin D-dimeru u jedinců se závažným průběhem onemocnění³, další studie pak potvrdily těžší průběh onemocnění u jedinců se zvýšenými hladinami i ostatních fibrin degradačních produktů (FDP) či u jedinců s prodlouženými základními koagulačními časy (PT, aPTT).

Vztah mezi koagulační kaskádou a onemocněním covid-19 byl na základě těchto prvních zjištění detailně studován a byl zaveden pojem CAC, tj. COVID-19 associated coagulopathy (v některých zdrojích CIC – COVID-19 induced coagulopathy), někdy se setkáváme i s pojmem „maligní endotelitida“, který odráží zásadní význam zánětu endotelových buněk pro vznik trombotických příhod.⁴ Existuje celá řada možných patofyziologických mechanismů, které vedou k alteraci koagulačních parametrů a vzniku trombotických komplikací u pacientů s covid-19, mezi ty nejčastěji uváděné patří:

1. Snížení hladin angiotenzin-konvertujícího enzymu 2 (ACE2): SARS-CoV-2 využívá pro vstup do buněk receptor ACE2 – snížení hladin ACE2 se projeví narušením fungování lokálního renin-angiotenzin-aldosteronového systému, dochází k vzestupu hladin angiotenzinu II, což zvýší expresi tkáňového faktoru na endotelových buňkách a samo o sobě aktivuje koagulační kaskádu; současné snížení hladin Ang(1-7) vede k poruše vazoreaktivity a zvyšuje agregabilitu trombocytů a dále dochází ke zvýšení aktivity kinin-kalikreinového systému s následky vedoucími k rozvoji zánětu, edémů a poškození orgánů.

2. Imunotrombóza: SARS-CoV-2 vyvolává v organismu u některých jedinců tzv. cytokinovou bouři⁵, „záplava“ organismu prozánětlivými cytokiny jako jsou IL-1, IL-6 a TNFα zvyšují expresi tkáňového faktoru v monocytech i endoteliích a rovněž se mohou podílet na mobilizaci von Willebrandova faktoru na povrchu endotelových buněk, což vše zvyšuje krevní srážlivost, zvýšené hladiny IL-8 přitahují do místa zánětu neutrofily, způsobují jejich aktivaci a vznik neutrofilních extracelulárních sítí (tzv. NETs), jejichž přítomnost predisponuje ke vzniku trombózy zvýšením produkce tkáňového faktoru a agregací krevních destiček.

3. Endotelová dysfunkce/endotelitida: Výše uvedené mechanismy vedou k endotelové dysfunkci, kdy endotel infikovaný virem SARS-CoV-2 a stimulovaný prozánětlivými cytokiny ztrácí svou bariérovou funkci a stává se protrombogenním – hovoříme o „maligní endotelitidě“. Dle aktuální úrovně poznání se aktivace endotelových buněk uvedenými způsoby jeví pro vznik trombózy jako zásadnější než přímá destrukce endotelových buněk množením viru⁶, ale na endoteliálním poškození a trombotických stavech se pravděpodobně podílí více faktorů.^7,8

4. Aktivace komplementu: SARS-CoV-2 může spouštět aktivaci komplementu klasickou cestou (imunokomplexy), alternativní cestou s negativním regulačním faktorem H76 a lektinovou dráhou (přímá interakce virového spike proteinu s různými proteiny, např. s lektinem vázajícím manózu (MBL), fikolinem-2 a dalšími). Aktivovaný komplement se podílí na destrukci endotelových buněk a tím (i mnoha dalšími mechanismy) přispívá k aktivaci koagulační kaskády.⁹

5. Aktivace destiček: Zvýšená aktivace krevních destiček je dalším z faktorů rozvoje trombóz u covid-19. Krom mechanismů zmíněných výše aktivaci krevních destiček spouští řada faktorů, včetně solubilních koagulačních faktorů a faktorů komplementu (například trombin, C3a a C5a), zánětlivých cytokinů, imunoglobulinů anti-SARS-CoV-2 či změny smykového napětí nebo vystavení aktivovaným endoteliálním buňkám a neutrofilům.¹⁰

6. Protrombogenní autoprotilátky: U pacientů s covid-19 byla prokázána celá řada různých autoprotilátek, které mohou ovlivňovat funkci koagulační kaskády – jedny z prvních popsaných byly autoprotilátky proti destičkám anti-PL4¹¹, se kterými se můžeme setkat také u heparinem indukované trombocytopenie a dále byly identifikovány protilátky proti kardiolipinu, β2-glykoproteinu I a fosfatidylserinu/protrombinu, jejichž výskyt asocioval se vznikem žilních i arteriálních trombóz.¹²

Na podkladě výše uvedených mechanismů může dojít ke vzniku trombu prakticky v jakékoliv části cévního řečiště (jak arteriálního, tak žilního či kapilárního) a navíc i v kterékoliv části lidského těla.¹³ Nejčastěji se u pacientů s těžkým průběhem onemocnění covid-19 setkáváme s projevy žilního tromboembolismu (VTE), tj. s hlubokou žilní trombózou a plicní embolií.¹³ Poměrně specifickým nálezem pro pacienty s covid-19 je výskyt tzv. plicní trombózy, v některých pracích nazývané „plicní embolie in situ“ tj. stavu, kdy tromby vznikají přímo v plicnici a jejích větvích a nejedná se o „klasické emboly“ per se.¹⁴ Co se týče tepenných tromboembolických příhod, tak nejčastěji se setkáváme s infarktem myokardu a s cévní mozkovou příhodou, ostatní systémové trombotické příhody jsou již vzácnější a popisované spíše jako kazuistiky či série kazuistik. Jedna z větších studií věnujících se problematice trombotických příhod u pacientů s covid-19 pochází z New Yorku a zařadila 3 334 pacientů s covid-19, přičemž u 365 (11,1 %) z nich byla zjištěna tromboembolická komplikace v arteriálním řečišti – 8,9 % tvořily infarkty myokardu, 1,2 % tvořily cévní mozkové příhody a 1 % případy systémového arteriálního tromboembolismu.¹⁵

Podobně jako covid-19, tak i vakcinace proti covid-19 může navodit poruchy hemostázy. Koncem roku 2021 bylo z cca 8 000 tisíc nežádoucích reakcí v ČR popsáno okolo 650 cévních komplikací zahrnujících žilní trombózy (dolní i horní končetiny, vena portae, mozkové žilní splavy) i arteriální trombózy (trombózy aorty, cévní mozkové příhody, infarkty myokardu, trombózy tepen dolních končetin včetně trombotických uzávěrů autologních i protetických graftů). Na druhou stranu ve studii zahrnující 5,6 milionů jedinců ve Spojeném království očkovaných proti SARS-CoV-2 byly nálezy trombóz, trombocytopenie a trombóz s trombocytopenií velmi vzácné.¹⁶ Výskyt VTE po očkování byl 1,1krát vyšší než výskyt VTE očekávaný v běžné populaci, přičemž mezi infikovanými SARS-CoV-2 byl více než 7× vyšší než očekávaný výskyt.

Trombotické příhody asociované s očkováním se častěji vyskytují v případě adenovirových vakcín¹⁷, v případě očkovací látky od firmy AstraZeneca byl v roce 2021 popsán výskyt tzv. VITT – vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia neboli vakcínou indikovaného syndromu trombózy s trombocytopenií.¹⁸ Výskyt VITT byl odhadován na 9–31 případů na milion podaných vakcín. V roce 2022 byla pak zveřejněna data z evropské databáze EudraVigilance, která ukázala, že výskyt trombózy je u příjemců adenovirových vakcín 5–10× vyšší než vlastní výskyt VITT, a dále že výskyt trombóz je u příjemců adenovirových vakcín 7–12× vyšší než u jedinců očkovaných mRNA vakcínou od firmy Pfizer/BioNTech.^17,19 Podobná zjištění byla pozorována i pro očkovací látku od firmy Johnson&Johnson a stejně tak jako byl pozorován častější výskyt žilních trombotických příhod, byl popsán i častější výskyt arteriálních/aterotrombotických příhod ve srovnání s mRNA vakcínami (např. dle recentní francouzské studie bylo relativní riziko vzniku infarktu myokardu po očkování adenovirovými vakcínami 1,29–1,75× vyšší než mRNA vakcínami).^19,20 Výsledky popsaných studií tak ukazují na to, že kromě vlastního VITT mediovaného vznikem autoprotilátek proti destičkám (antiPF-4) se na vzniku trombotických (žilních i tepenných) příhod po očkování proti covid-19 podílejí i další neobjasněné mechanismy a že je nutné na problematiku žilních i arteriálních trombóz u příjemců očkování proti SARS-CoV-2 pomýšlet, zejména jedná-li se o vakcíny adenovirové. Nezbytné je však zdůraznit, že vlastní infekce SARS-CoV-2 byla před zavedením jakéhokoliv očkování spojena se zvýšeným rizikem trombocytopenie, arteriálního tromboembolismu a VTE s trombocytopenií (až 7×) a tato zjištění tak ukazují na relativní bezpečnost vakcín ve srovnání s četnými nepříznivými účinky infekce SARS-CoV-2 u lidí, kteří zůstávají neočkovaní.¹⁶

Kazuistika: Progredující cyanóza horních končetin

V předkládané kazuistice popisujeme případ 70letého muže, u kterého se během onemocnění covid-19 opakovaně objevovala přechodná cyanóza horních končetin, která dále progredovala po covid-19 vakcinaci.

Pacient byl poprvé ošetřen na Angiologické ambulanci 2. interní kliniky Fakultní nemocnice u sv. Anny (FNUSA) dne 21. července 2021, kam byl odeslán z Cévně-chirurgické ambulance 2. chirurgické kliniky FNUSA. Doposud bez známé interní či angiologické choroby, sledovaná onemocnění (hypertenze, diabetes mellitus, projevy předčasné aterosklerózy, tyreopatie, venózní tromboembolismus a další) ve své osobní anamnéze negoval. Stejně tak nikdy neměl závažný úraz, nebyl nikdy operován, nikdy nedostal krevní transfuzi, alergie rovněž negoval. Je již v důchodu, dříve pracoval jako dělník v továrně, žije v rodinném domě s manželkou. Při dotazu na abusus negoval alkohol a drogy, stran kouření udává jednu, maximálně dvě tenké cigarety denně, a to nepravidelně zhruba od vojny (od 18–20 let věku).

V březnu 2021 prodělal onemocnění covid-19 (potvrzeno PCR testem) s lehkým průběhem onemocnění (zvýšenými teplotami, bolestmi kloubů, kašlem a ztrátou čichu) trvajícím jen několik dní. Dle doporučení své praktické lékařky souhlasil s vakcinací proti covid-19, zvolil očkovací dávku Vaxzevria (AstraZeneca). První dávka byla aplikována v květnu 2021, druhá dne 23. června 2021.

14 dní od aplikace druhé dávky, dne 7. července 2021, po předchozí vyšší fyzické námaze (sekání dřeva) se začala rozvíjet cyanóza čtvrtého prstu pravé ruky. Ještě týž den se podobné potíže objevily na pátém prstu, poté další den na třetím a druhém prstu, palec postižen nebyl. Od 16. července se stejné potíže v menší míře začínaly objevovat na levé ruce. Potíže popisoval jako postupující modrání prstů, prsty byly na dotek studené, méně citlivé, následně cca po týdnu od vzniku promodrání se objevila bolestivost a námahové bolesti v rukou (klaudikace).

Zpočátku se domníval, že jde jen o následek prochlazení. Po vzniku potíží i na levé ruce a zhoršení stavu pravé ruky vyhledal dne 17. července svou praktickou lékařku. Ta provedla fyzikální vyšetření, hmatala pulzace na obou aa. radiales a aa. ulnares a pacienta pro přítomnou cyanózu odeslala na spádové interní pracoviště. Při vyšetření popsány hmatné pulzace na aa. radiales a aa. ulnares bilaterálně, krevní tlak na obou horních končetinách byl bez diference a základní laboratorní vyšetření bylo bez patologického nálezu. Ultrazvukové vyšetření tepen horních končetin vyhodnoceno jako „stranově symetrické dopplerovské toky“. Bylo doporučeno fyzické šetření a při zhoršení kontrola.

Během dalších dvou dní však pokračovalo zhoršování nálezu na levé ruce, zhoršily se bolesti, proto 20. července opět vyšetřen na spádovém interním pracovišti – fyzikální vyšetření i nadále prokazovalo pulzace na aa. radiales a aa. ulnares bilaterálně, nebyla diference krevních tlaků na horních končetinách, v základním laboratorním vyšetření nadále bez nálezu, ale odebrány i D-dimery, které pozitivní (hodnota není k dispozici). Pacientovi proto nasazena kyselina acetylsalicylová 100 mg tbl 1× denně a doporučeno vyšetření na cévně chirurgické ambulanci.

Na cévně chirurgickou ambulanci se pacient dostavil dne 21. července 2021 a z této ambulance byl po fyzikálním vyšetření odeslán k ultrazvukovému/dopplerovskému vyšetření do naší ambulance. Při cíleném dotazování zjištěna výše uvedená souslednost vzniku potíží, pacient ještě doplnil, že „modré flíčky“ a „různé promodrávání konečků“ se na prstech pravé ruky objevovalo již během onemocnění covid-19 v průběhu března, poté to ustalo a „mizející modré flíčky“ se objevovaly i v návaznosti na vakcinaci, ale vždy po pár hodinách zmizely, proto i původně myslel, že potíže postupně odezní samy a nešel k lékaři ihned.

Ve fyzikálním nálezu při prvním kontaktu dominovala cyanóza druhého až pátého prstu pravé ruky a okrsky cyanózy na třetím, čtvrtém a pátém prstu levé ruky (viz obr. 1 a 2). Pulzace na aa. radiales i aa. ulnares na obou zápěstích byly hmatné. Prsty byly prosáklé, obtížně flektovatelné jak v proximálních, tak distálních interfalangeálních kloubech.

S ohledem na rozsah nálezu a celkově nízké riziko krvácení u jinak zdravého pacienta byla zvolena agresivní úvodní strategie zahrnující kombinaci nadroparinu 0,6 ml s.c. 2× denně, klopidogrelu 75 mg tbl (první a druhý den sytící dávka 3 tbl, poté 1 tbl denně) a pro klaudikační bolesti i cilostazol 100 mg tbl po 12 hodinách. Byly provedeny rozšířené krevní odběry. Pacient byl pozván na kontrolu za týden.

Výsledky krevních odběrů shrnují tab. 1 – Biochemické vyšetření, tab. 2 – Hematologické vyšetření a tab. 3 – Imunologie. Krom lehce zvýšených parametrů zánětu (leukocyty, CRP, FW, jednotlivé třídy imunoglobulinů) a D-dimerů byla hraničně nespecificky zvýšena hladina složky C5 komplementu a hladiny cirkulujících imunokomplexů a dále lehce snížena hladina trombocytů. Dále v diferenciálním krevním obrazu četnější eozinofily. Imunologický screening včetně antifosfolipidových protilátek byl negativní.

Diskuse

Ischemické postižení rukou u pacienta vzniklo na podkladě trombotických uzávěrů a. ulnaris, nejprve na pravé horní končetině, později na levé. Vzhledem k nálezům, klinickým, ultrazvukovým a zejména laboratorním a časové souvislosti s covid-19 infekcí a očkováním byla etiologie uzavřena jako možné post-covidové postižení (covid-19 asociovaná koagulopatie) v kombinaci reakce na očkování adenovirovým typem vakcíny proti covid-19. Vzhledem k současné fyzické zátěži horních končetin nelze vyloučit ani souběh s mikrotraumatickým postižením tepen rukou a horních končetin v predisponovaném terénu (dříve pracoval jako dělník v továrně).

Přesto, že šlo o kuřáka a v diferenciální diagnostice se nabízela thrombangiitis obliterans nebo i další vaskulitidy, jevily se tyto jako málo pravděpodobné vzhledem k výše uvedeným časovým souvislostem a také proto, že moderními ultrazvukovými technologiemi, s možností posouzení i drobných cév a zejména jejich stěn, nebylo nalezeno charakteristické vaskulitické postižení, tj. zesílení cévní stěny (edémy, „halo fenomen“) na postižených (nebo i jiných) tepnách. Ultrazvukový charakter i následný vývoj uzávěrů byl trombotický.

Závěr

Onemocnění covid-19 a stejně tak i vakcinace proti tomuto onemocnění může způsobit tromboembolické komplikace jak v žilním, tak v tepenném řečišti, a to kdekoliv v těle. V případě objevení se nové ischemie/cyanózy na končetinách je nezbytné se na prodělání onemocnění covid-19 či na recentně proběhlé očkování aktivně dotazovat. Předkládaná kazuistika také ukazuje na nutnost specializovaného vyšetření i periferního cévního řečiště včetně dlaní rukou (případně plosek nohou) a jednotlivých prstů i za meze zvyklého vyšetření končícího na a. radialis a a. ulnaris u pacientů s nově vzniklými projevy cyanózy končetin.

Literatura

1. Ma, Q., Liu, J., Liu, Q. et al. Global percentage of asymptomatic SARS-CoV-2 infections among the tested population and individuals with confirmed COVID-19 diagnosis: A systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open 4, 12: e2137257, 2021.

2. Chowdhury, P., Bhattacharya, S., Gogoi, B. et al. An update on complications associated with SARS-CoV-2 Infection and COVID-19 vaccination. Vaccines (Basel) 10, 10: 1639, 2022.

3. Zhou, F., Yu, T., Du, R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 395, 10229: 1054–1062, Epub 2020.

4. Conway, E. M., Mackman, N., Warren, R.Q. et al. Understanding COVID-19-associated coagulopathy. Nat Rev Immunol 22, 10: 639–649, 2022.

5. Vaninov, N. In the eye of the COVID-19 cytokine storm. Nat Rev Immunol 20, 5: 277, 2020.

6. Chan, N. C., Weitz, J. I. COVID-19 coagulopathy, thrombosis, and bleeding. Blood 136, 4: 381–383, 2020.

7. Ackermann, M., Verleden, S. E., Kuehnel, M. et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med 383, 2: 120–128, 2020.

8. Varga, Z., Flammer, A. J., Steiger, P. et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet 395, 10234: 1417–1418, 2020.

9. Conway, E. M., Pryzdial, E. L. G. Is the COVID-19 thrombotic catastrophe complement-connected? J Thromb Haemost 18. 11: 2812–2822, 2020.

10. Caillon, A., Trimaille, A., Favre, J. et al. Role of neutrophils, platelets, and extracellular vesicles and their interactions in COVID-19-associated thrombopathy. J Thromb Haemost 20, 1: 17–31, 2022.

11. Rao, E., Grover, P., Zhang, H. Thrombosis after SARS-CoV2 infection or COVID-19 vaccination: will a nonpathologic anti-PF4 antibody be a solution?-A narrative review. J BioX Res 5, 3: 97–103, 2022.

12. Zuo, Y., Estes, S. K., Ali, R. A. et al. Prothrombotic autoantibodies in serum from patients hospitalized with COVID-19. Sci Transl Med 12, 570: eabd3876, 2020.

13. Vinayagam, S., Sattu, K. SARS-CoV-2 and coagulation disorders in different organs. Life Sci 1, 260: 118431, 2020.

14. Poor, H. D. Pulmonary thrombosis and thromboembolism in COVID-19. Chest 160, 4: 1471–1480, 2021.

15. Bilaloglu, S., Aphinyanaphongs, Y., Jones, S. et al. Thrombosis in hospitalized patients with COVID-19 in a New York city health system. JAMA 324, 8: 799–801, 2020.

16. Burn, E., Li, X., Delmestri, A. et al. Thrombosis and thrombocytopenia after vaccination against and infection with SARS-CoV-2 in the United Kingdom. Nat Commun 13, 1: 7176, 2022.

17. Cari, L., Naghavi Alhosseini, M., Bergamo, A. et al. Thrombotic events with or without thrombocytopenia in recipients of adenovirus-based COVID-19 vaccines. Front Cardiovasc Med 9: 967926, eCollection 2022.

18. Schultz, N. H., Sørvoll, I. H., Michelsen, A. E. et al. Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med 384, 22: 2124–2130, 2021.

19. Cari, L., Alhosseini, M. N., Fiore, P. et al. Cardiovascular, neurological, and pulmonary events following vaccination with the BNT162b2, ChAdOx1 nCoV-19, and Ad26.COV2.S vaccines: An analysis of European data. J Autoimmun 125: 102742, 2021.

20. Botton, J., Jabagi, M. J., Bertrand, M. et al. Risk for myocardial infarction, stroke, and pulmonary embolism following COVID-19 vaccines in adults younger than 75 years in France. Ann Intern Med 175, 9: 1250–1257, Epub 2022.

Podpořeno projektem vysokoškolského specifického výzkumu Diferenciální diagnostika a odhad prognózy vnitřních nemocí 6 (MUNI/A/1377/2022).

MUDr. Jan Novák, Ph.D.

1. interní klinika LF MU a FNUSA

Pekařská 53

656 91 Brno

e-mail: jan.novak@fnusa.cz