Je známo, že SGLT2 inhibitory působí preventivně vůči rozvoji srdečního selhání u diabetiků 2. typu. Autoři studie DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse-outcomes in Heart Failure Trial) chtěli otestovat, zda je možné dapagliflozin, jeden z SGLT2 inhibitorů, použít v dávce 10 mg denně k terapii již vzniklého srdečního selhání. Vzhledem k tomu, že vliv na srdeční selhání není závislý na ovlivnění glykemie, chtěli otestovat i předpoklad, zda bude terapeuticky účinný i u nediabetiků.
DAPA-HF byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná a dvojitě zaslepená studie, sledující podání 10 mg dapaglifozinu denně nebo placeba ke standardní péči o pacienty s chronickým srdečním selháním.
Studie zahrnula diabetiky 2. typu i nediabetiky se srdečním selháním (NYHA II–IV) a sníženou ejekční frakcí (EF) levé komory srdeční (HFrEF). Inkluzní kritéria zahrnula symptomatické srdeční selhání (SS), EF ≤ 40 %, NT-proBNP ≥ 600 pg/ml (v případě hospitalizace pro SS v posledních 12 měsících 400 pg/ml a v případě fibrilace síní/flutteru ≥ 900 pg/ml). Pacienti nesměli mít eGFR pod 30 ml/min/1,73 m2 (nebo rychle progredující pokles renálních funkcí), symptomatickou hypotenzi nebo systolický TK pod 95 mmHg a nesměli být diabetiky 1. typu.1,2
Primárním sledovaným cílem studie bylo, zda je dapagliflozin přidaný k standardní terapii srdečního selhání účinný na redukci výskytu zhoršení srdečního selhání (neplánovaná hospitalizace pro SS nebo nezbytnost intravenózní terapie, čas do první příhody) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Sekundárním sledovaným cílem byly složky primárního cíle samostatně, dále celkový počet hospitalizací pro SS (součet všech epizod), skóre symptomů srdečního selhání (KCCQ), zhoršení renálních funkcí (pokles eGFR o více než 50 %, renální selhání, potřeba dialýzy či transplantace, úmrtí z renálních příčin), celková mortalita, nově vzniklý diabetes, změny HbA1c, změny krevního tlaku, čas do první příhody infarktu myokardu či CMP a řada dalších.2
Standardní léčba srdečního selhání poskytnutá ve studii zahrnovala diuretika, ACE inhibitory, sartany, sacubitril/valsartan, beta-blokátory a, pokud to bylo nezbytné, i agonisty mineralokortikoidových receptorů. Tato léčba musela být v souladu s guidelines, individuálně přizpůsobena a stabilizována minimálně čtyři týdny (s výjimkou diuretik, kde bylo povoleno flexibilní dávkování). Léčba antidiabetiky u diabetiků pokračovala dle nastavené terapie, dávka inzulínu nebo sulfonylurey mohla být snížena, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie.
Ve studii bylo zahrnuto 4 744 pacientů z 20 zemí (vč. 210 z ČR). Randomizováni byli v poměru 1 : 1 k léčbě 10 mg dapagliflozinu denně nebo placebem (přidáno ke stávající léčbě srdečního selhání). Studovaná populace pacientů měla průměrný věk 66, resp. 67 let (dapagliflozin, resp. placebo skupina), 76/77 % byli muži, 68/67 % NYHA II, 31/32 % NYHA III a 1 % NYHA IV, průměrná EF LK 31 %, průměrné eGFR 66 ml/min/1,73 m2. V obou skupinách bylo při vstupu do studie 45 % diabetiků 2. typu. Sledováni byli ve studii v průměru 18,2 měsíce.
Primárního složeného cíle bylo dosaženo u 386 (16,3 %) pacientů ve skupině léčené dapagliflozinem a u 502 (21,2 %) na placebu, tedy významně méně často u pacientů léčených dapagliflozinem (HR 0,74, 95% CI 0,65–0,85, p = 0,0001). NNT dosáhlo 21. Při analýze jednotlivých složek primárního cíle bylo HR pro zhoršení SS 0,70 (95% CI 0,59–0,83, p = 0,00003) a HR pro úmrtí z kardiovaskulárních příčin 0,82 (95% CI 0,69–0,98, p = 0,029), viz obr. 1.
Při analýze podskupin diabetiků a nediabetiků se ukázalo, že pozitivní efekt dapaglifozinu se projevil jak u diabetiků, tak u nediabetiků v obdobné míře, viz obr. 2.
Obr. 1: DAPA-HF – zhoršení srdečního selhání1,2
Obr. 2: DAPA-HF – úmrtí z kardiovaskulárních příčin1,2
Obdobně pozoruhodné výsledky byly dokumentovány u řady sekundárních cílů studie, např. u celkového počtu hospitalizací pro SS (HR 0,75 pro dapagliflozin). Dotazník KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) zaznamenal rozdíl mezi skupinami 2,8 bodu ve prospěch skupiny léčené dapagliflozinem. Méně často došlo ve skupině léčené dapagliflozinem ke zhoršení renálních funkcí o 50 % hodnoty eGFR, renálnímu selhání nebo úmrtí z renálních příčin (v případě placeba 1,6 %, v případě dapagliflozinu 1,2 %, HR 0,71, 95% CI 0,44–1,16, p = 0,17). Dapagliflozin byl dobře tolerován.
Obr. 3: DAPA-HF – analýza podskupin diabetiků a nediabetiků pro primární cíl studie1,2
Studie prokázala, že dapagliflozin přidaný ke standardní terapii srdečního selhání redukoval riziko zhoršení srdečního selhání, úmrtí z kardiovaskulárních příčin a zlepšoval symptomy pacientů. Toto snížení rizika bylo klinicky významné a statisticky signifikantní a zahrnovalo jak pacienty s diabetem 2. typu, tak pacienty bez diabetu.
Nedávno publikovaná post-hoc analýza studie DAPA-HF si vzala za cíl otestovat, zda benefit dapagliflozinu na srdeční selhání je závislý na základní terapii srdečního selhání. Pro tyto účely rozdělili autoři analýzy účastníky studie do skupin podle toho, zda užívali či neužívali některou z následujících medikací a postupů: diuretika, antagonisty mineralokortikoidních receptorů (MRA), sacubitril/valsartan, ivabradin, implantabilní kardioverter-defibrilátor (ICD), srdeční resynchronizační terapie. Zkoumán byl také účinek dapagliflozinu v závislosti na dávce ACE inhibitoru, resp. sartanu či beta-blokátoru nebo MRA.
Výzkumníci analyzovali dopad na primární cíl, tj. kompozit kardiovaskulárního úmrtí a zhoršení srdečního selhání.
Diuretiky bylo léčeno 84 % pacientů ve studii, blokátory RAAS 94 %, beta-blokátory 96 %.
Hazard ratio pro dosažení primárního cíle pro celou studijní populaci činilo pro dapagliflozin 0,74 (95% CI 0,65–0,85, p < 0,0001), dapagliflozin tudíž snižoval společné riziko zhoršení SS + kardiovaskulárního úmrtí o 26 %.
Tento efekt byl podle analýzy konzistentní napříč analyzovanými skupinami dle základní medikace, HR se pohybovalo v rozmezí 0,57 až 0,86 a signifikantně se nelišilo mezi skupinami. Podrobněji výsledky ukazuje obrázek 4.
Obr. 4: Post-hoc analýza DAPA-HF, vliv základní medikace na dosažení primárního cíle4
1. McMurray, J. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. Přednáška na ESC Congress, Paříž, 31. 8.–4. 9. 2019. (online: escardio.org) [cit. 16. 9. 2019]
2. McMurray, J. J. V., DeMets, D. L., Inzucchi, S. E. et al.; DAPA-HF Committees and Investigators. A trial to evaluate the effect of the sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF). Eur J Heart Fail 21, 5: 665–675, 2019.
3. Study to evaluate the effect of dapagliflozin on the incidence of worsening heart failure or cardiovascular death in patients with chronic heart failure (DAPA-HF). NCT 03036124. ClinicalTrials.gov (online: www.clinicaltrials.gov)
4. Docherty, K. F., Jhund, P. S., Inzucchi, S. E. et al.; DAPA-HF Investigators and committees. Effects of dapagliflozin in DAPA-HF according to background heart failure therapy. Eur Heart J 41, 25: 2379–2392, 2020.
© Nakladatelství GEUM. s.r.o. Mapa stránek
